Hidroxicloroquina e lúpus: Uso dos níveis séricos para prevenir eventos adversos

A hidroxicloroquina (HCQ) faz parte do tratamento padrão dos pacientes com lúpus eritematoso sistêmico (LES): todos, a menos que apresentem contraindicações ou toxicidade, devem fazer o uso contínuo da medicação, devidos aos diversos benefícios já descritos nesta população, como redução da atividade de doença, redução da dose de corticoide, redução no dano acumulado, melhora nos perfis lipídico e glicêmico, redução no risco de eventos trombóticos, entre outros.

No entanto, os antimaláricos apresentam um potencial de levar a complicações oculares graves, com toxicidade macular e risco de perda visual irreversível. Por esse motivo, diversas estratégias protetoras vêm sendo recomendadas para minimizar o risco desta toxicidade, como a adoção de doses < 5 mg/kg/dia sempre que possível e de medidas de rastreamento periódicas, incluindo OCT com domínio espectral e pesquisa de autofluorescência, estratificadas pelo risco de desenvolvimento de maculopatia (anual desde o início se alto risco, como presença de doença renal crônica ou uso concomitante de tamoxifeno, ou anual após 5 anos, se baixo risco). Além disso, existe um risco de toxicidade cardíaca que, apesar de rara, não deve ser ignorada.

Apesar de mais seguras, estudos recentes identificaram que as doses < 5 mg/kg/dia podem se associar com um aumento no risco de reativação da doença, situações estas que podem ser potencialmente graves e levar a disfunções orgânicas irreversíveis.

Nesse sentido, a dosagem dos níveis séricos de HCQ passou a ser uma ferramenta potencial para equilibrar os riscos de reativação com o risco de toxicidade da droga. Garg et al. publicaram recentemente um estudo no periódico Arthritis & Rheumatology cujo objetivo era Identificar o limite superior de segurança para os níveis séricos de HCQ, visando equilibrar a eficácia clínica e o risco de toxicidade sistêmica, especialmente a retinopatia, além de identificar os fatores renais associados a níveis supraterapêuticos de HCQ.

Metodologia

Trata-se de um estudo observacional com análise de dados transversais agrupados de diversas coortes globais (EUA, França e o estudo internacional SLICC).

Foram rastreados 2.010 pacientes com LES. A análise principal excluiu 168 pacientes com níveis muito baixos (< 200 ng/mL, indicativos de má adesão grave), resultando em 1.842 pacientes.

Dentre as variáveis coletadas, temos: idade, sexo, raça/etnia, dose acumulada, dose baseada no peso (≤ 5 vs > 5 mg/kg/dia), função renal (eGFR) e atividade da doença (SLEDAI-2K ≥ 6).

Devido a diferenças de metodologia aplicadas na coorte do SLICC em relação às demais incluídas nesse estudo, para a estimativa dos níveis de HCQ no sangue total, os níveis de HCQ medidos no soro foram extrapolados a partir de um fator de conversão de 0,53 (levando em consideração estudos anteriores).

Para a análise estatística, utilizou-se a análise de ponto de corte, regressão de spline cúbica restrita ajustada e modelos de regressão logística multivariável.

Resultados

Dos 1.842 pacientes incluídos, a média de idade era de 39±14 anos, sendo que 90,4% eram do sexo feminino e 56% eram brancos (seguidos de 29% pretos, 10% de outros grupos étnicos, 3% asiáticos e 2% hispânicos).  A maioria dos pacientes (94,4%) apresentava função renal preservada (TFGe ≥ 60 mL/min/1,73 m²), enquanto 5,6% possuíam doença renal crônica estágio ≥ 3 (TFGe <60). No momento da medição dos níveis de hidroxicloroquina (HCQ), 30% dos pacientes apresentavam doença ativa, definida por uma pontuação SLEDAI-2K ≥ 6.

Dentre os principais achados, destacam-se:

• Limite superior de segurança:
  • Níveis sanguíneos de HCQ ≥ 1.150 ng/mL foram identificados como o limite superior ideal;
  • Pacientes com níveis ≥ 1.150 ng/mL apresentaram um risco 2,1 vezes maior de toxicidade sistêmica (85% dos casos de toxicidade foram retinopatia).
• Efeito teto (saturação terapêutica):
  • Níveis acima de 1.150 ng/mL não proporcionaram redução adicional na probabilidade de lúpus ativo (SLEDAI-2K ≥ 6), sendo, portanto, considerados supraterapêuticos.
  • Níveis < 750 ng/mL foram associados a uma probabilidade 1,36 vez maior de doença ativa
• Impacto da função renal:
  • Pacientes com doença renal crônica (DRC) estágio ≥ 3 tiveram 2,3 vezes mais chances de atingir níveis supraterapêuticos.
  • Mesmo com doses baseadas no peso de ≤ 5 mg/kg/dia, 18% dos pacientes apresentaram níveis supraterapêuticos (≥ 1.150 ng/mL).
  • Em pacientes com TFGe < 60, uma queda de 20 unidades na TFGe pode elevar os níveis de HCQ em até 122 ng/mL (se a dose for > 5 mg/kg/dia).
• Toxicidade geral:
  • A taxa global de toxicidade relacionada à HCQ foi de 4,9%.
  • Além da dose acumulada (aumento de risco de 1,7 vez a cada 1.000g extras), os níveis sanguíneos momentâneos foram preditores independentes de dano.

Quiz: Qual a melhor conduta para esta paciente com lúpus eritematoso e artralgia?

Comentários: níveis séricos de hidroxicloroquina

Esse estudo dá um passo a mais no tratamento de precisão dos pacientes com LES, definindo níveis séricos desejáveis para a hidroxicloroquina. Atualmente, essa avaliação não é rotineira, já que não existem kits amplamente disponíveis comercialmente para essa determinação.

No entanto, essa abordagem tem sido cada vez mais estudada e, por esse motivo, é muito provável que a determinação dos níveis séricos de hidroxicloroquina seja incorporada, ao menos como sugestão, em atualizações futuras de diretrizes para o tratamento do LES, especialmente considerando que quase 1 a cada 5 pacientes apresenta níveis supraterapêuticos com as dose reduzidas preconizadas.