É possível prever a reativação após desmame ou suspensão de adalimumabe na artrite reumatoide?

Nas últimas postagens, discutimos bastante a estratégia treat-to-target (T2T) na artrite reumatoide (AR), inclusive durante a pandemia de Covid-19. O conceito atual (endossado tanto pelas recomendações da ACR quanto da EULAR) é de que podemos considerar o desmame das medicações após o paciente atingir remissão clínica sustentada da doença. No entanto, ainda faltam evidências conclusivas sobre quais são os pacientes que apresentam baixo risco de reativação após desmame/suspensão dos biológicos. Em estudos controlados, a chance de se manter em remissão varia de 13% a 81%, sendo maior naqueles com AR inicial (vs. AR estabelecida, que apresentam maior chance de reativação).

Visando entender melhor essas questões, o estudo de fase 4 PREDICTRA avaliou o desmame ou suspensão do adalimumabe em pacientes com AR e remissão sustentada, tentando identificar fatores que poderiam contribuir com uma maior chance de manutenção de remissão após modificação da dose, como a avaliação da inflamação subclínica através de exames de imagem (ressonância magnética – RM), níveis séricos da medicação e status de anticorpos antidroga.

Leia também: Artrite inicial: comparação entre duas estratégias treat-to-target diferentes

Métodos

Trata-se de um estudo multicêntrico, randomizado, duplo-cego, de fase 4, que incluiu 54 diferentes centros da Austrália, Canadá, Europa e EUA.

Critérios de inclusão: pacientes em uso de adalimumabe 40 mg a cada 2 semanas (dose padrão) por um período igual ou superior a 12 meses e que estivessem em remissão clínica (DAS28-VHS e PCR < 2,6) por, pelo menos, 6 meses. Foram permitidas as seguintes terapias associadas: DMARD sintético convencional em dose estável, prednisona oral < 10 mg/dia (ou equivalente) por 4 semanas ou mais e/ou AINEs por 4 semanas ou mais.

Os pacientes foram observados por 4 semanas para confirmar remissão sustentada (run-in period – open-label neste momento). Depois disso, foram randomizados para a fase duplo-cega, na proporção de 5 desmames para 1 suspensão, por um período de 36 semanas. Se o paciente reativasse (definido como DAS28-VHS > 2,6 com aumento de 0,6 ou aumento isolado de 1,2, independente do DAS8-VHS absoluto), ele era incluído no braço open-label de resgate com adalimumabe 40 mg a cada 2 semanas, até 16 semanas de duração.

Desfecho primário: taxa de reativação em pacientes que apresentavam sinovite em punho e mãos, edema na medular óssea, ou ambos (avaliado pelo OMERACT RAMRIS), no início do período duplo-cego, avaliados através da RM. Diversos outros desfechos secundários foram analisados, incluindo níveis séricos de adalimumabe e anticorpos antidroga.

Saiba mais: Como o treat-to-target na artrite reumatoide funciona em cenários de vida real?

Resultados

Foram incluídos 146 pacientes no período de run-in. Desses, 122 se mantiveram em remissão clínica e foram randomizados para a fase duplo-cega: 102 pacientes no braço de desmame e 20 no braço de suspensão do adalimumabe.

As principais características da população analisada foram o predomínio do sexo feminino (75%), idade relativamente avançada (59,7+-10,3 anos), com doença de longa evolução (12,9+-10 anos). A média do tempo de uso de adalimumabe foi de 5,4+-3,3 anos. Portanto, trata-se de uma coorte de AR estabelecida com longo tempo de evolução e longo tempo de uso de adalimumabe. Todos estavam em uso de DMARD sintético.

A taxa de flares foi maior no grupo de suspensão do adalimumabe (13, 27 e 35% para desmame vs. 10, 35 e 40% para suspensão, nas semanas 12, 24 e 36, respectivamente). Além disso, os pacientes no braço de desmame demoraram mais para reativar do que os que fizeram a suspensão da medicação.

Com relação ao desfecho primário, o uso da RM para avaliar sinovite em mãos e punhos, edema da medular óssea e o RAMRIS não foi útil para predizer quem seriam os pacientes com maior chance de reativação. Além disso, nenhum outro parâmetro clínico ou laboratorial foi capaz de predizer reativação após desmame, o que incluiu níveis séricos de adalimumabe e status de anticorpos antidroga.

As taxas de retorno à remissão naqueles que necessitaram de terapia de resgate foi de aproximadamente 50%, na semana 16 após o flare.

Com relação à segurança, nenhum novo achado foi encontrado.

Comentários

Os parâmetros analisados na RM não foram capazes de predizer que pacientes estão em maior risco de reativarem. Apesar de o estudo atual contradizer alguns estudos prévios (associando a sinovite na RM com uma maior chance de recorrência), este é o maior estudo publicado até então. Além disso, os níveis séricos de adalimumabe e o status de anticorpos antidroga também não foram capazes de predizer reativações. Desse modo, continuamos sem definição com relação a um forte preditor para avaliar a chance de reativação em pacientes com AR que estão em redução da dose de biológicos, especificamente o adalimumabe nesse caso.

O estudo encontrou ainda que a chance de reativação foi maior no grupo que suspendeu a medicação e que a taxa de resposta após reintrodução foi cerca de 50%.

Dentre as limitações, destaca-se que o número de pacientes no final do seguimento foi menor do que o calculado inicialmente. Isso compromete o poder estatístico e aumenta a chance de erro tipo II. Adicionalmente, o fato de os pacientes estarem em remissão sustentada e com baixos níveis de inflamação na RM durante o baseline também dificulta a detecção de uma possível diferença entre os grupos analisados.

Para mais detalhes com relação à publicação, veja a referência abaixo.

Referências bibliográficas:

• Emery P, Burmester GR, Naredo E, et al. Adalimumab dose tapering in patients with rheumatoid arthritis who are in long-standing clinical remission: results of the phase IV PREDICTRA study. Ann Rheum Dis, 2020;79:1023-30.