Tratamento do transtorno obsessivo compulsivo refratário: diretriz CANMAT/ICOCS

A diretriz foi desenvolvida a partir da parceria entre a Canadian Network for Mood and Anxiety Trementes (CANMAT) e o International College of Obsessive-Compulsive Spectrum Disorders (ICOCS) com o objetivo de sintetizar a evidência sobre eficácia, segurança e tolerabilidade das intervenções disponíveis ao longo da vida, com recomendações práticas para clínicos. A elaboração envolveu especialistas internacionais divididos em painéis temáticos (farmacoterapia, psicoterapia, neuromodulação, populações especiais etc.) com revisão sistemática da literatura publicada até 30 de abril de 2024.

TOC resistente e TOC refratário não são sinônimos

Aproximadamente 40% a 60% dos pacientes com TOC não respondem às medicações de primeira ou segunda linha (isoladamente ou em combinação), sendo portadores de TOC resistente ao tratamento. Considera-se que há resistência ao tratamento quando o paciente não responde a um ou dois ensaios terapêuticos com inibidores seletivos da recaptação de serotonina (ISRS), administrados em doses adequadas por, no mínimo, 8 a 12 semanas. Situações em que o paciente não tolera um tratamento de primeira linha não devem ser consideradas uma falha terapêutica.

Embora os termos “resistente ao tratamento” (treatment-resistant) e “refratário ao tratamento” (treatment-refractory) sejam frequentemente utilizados como sinônimos na literatura, eles representam conceitos distintos. O termo “refratário” refere-se ao grau mais elevado de resistência terapêutica e caracteriza pacientes que não respondem a todas as opções terapêuticas disponíveis, incluindo pelo menos três ensaios adequados com inibidores da recaptação da serotonina, além da potencialização do ISRS com clomipramina e/ou terapia cognitivo-comportamental.

O que diferencia a nova diretriz

O grande diferencial dessa diretriz em relação às diretrizes anteriores é ter se limitado aos estudos realizados especificamente em populações com TOC resistente ao tratamento. Muitos ensaios classificados como “estudos de potencialização” utilizavam estratégias de tratamento combinado, nas quais tanto o ISRS quanto o medicamento potencializador eram iniciados simultaneamente.

Além disso, esses estudos frequentemente não apresentavam uma definição clara de resistência ao tratamento, muitos incluíam pacientes que nunca haviam utilizado SRIs, enquanto outros avaliavam monoterapias utilizadas na etapa seguinte do tratamento em populações que poderiam ou não ser resistentes ao tratamento.

Foram incluídos na revisão somente estudos que especificavam como critério de inclusão a falha de, pelo menos, um tratamento de primeira linha adequadamente conduzido para TOC, seja com um inibidor da recaptação de serotonina (SRI) ou com terapia cognitivo-comportamental (TCC).

Leia mais: Tratamento do transtorno obsessivo compulsivo: recomendações da diretriz CANMAT

Recomendações por linha de tratamento

Entenda mais quais são as orientações:

• As medicações utilizadas para potencialização dos ISRSs precisam ser mantidas por pelo menos oito semanas para avaliação do seu benefício;
• Primeira Linha: iniciar a potencialização com aripiprazol ou risperidona (ou com haloperidol caso as opções anteriores não estejam disponíveis) ou adicionar terapia cognitivo-comportamental com exposição e prevenção de resposta em pacientes com resposta parcial ou ausência de resposta a ISRS;
• Segunda Linha: como estratégias subsequentes, podem ser utilizados a lamotrigina e a memantina como potencialização ou ISRSs em doses elevadas;
• Terceira linha: potencialização com metilfenidato, cafeína, topiramato, pregabalina, cetamina EV, clomipramina (tanto como potencialização, quanto iniciado concomitantemente com ISRS), ondansetrona, morfina, dronabinol, atorvastatina e celecoxibe; duloxetina, mirtazapina, inositol e tramadol em monoterapia; estimulação magnética transcraniana repetitiva (EMTr), estimulação cerebral profunda (DBS), neurocirurgia ablativa (APN), estimulação transcraniana por corrente contínua (tDCS) como potencialização, eletroconvulsoterapia (ECT).

Os estudos sobre potencialização farmacológica no TOC moderado a grave avaliaram uma ampla variedade de medicamentos, mas, de modo geral, as evidências são limitadas e heterogêneas. Apesar de alguns agentes demonstrarem potencial, as evidências são de baixa ou moderada qualidade, sendo necessários estudos adicionais. Abaixo discutiremos as evidências disponíveis para cada uma das intervenções estudadas no TOC resistente ao tratamento.

Antipsicóticos apresentam as evidências mais robustas

São os agentes de potencialização mais estudados para o tratamento do TOC resistente ao tratamento. A risperidona e o aripiprazol apresentam as evidências mais robustas para potencialização no TOC resistente ao tratamento, sendo considerados tratamentos de primeira linha. Em relação a olanzapina e a quetiapina, não foi possível estabelecer uma recomendação conclusiva para esses agentes.

A paliperidona não pode ser recomendada devido à ausência de evidências robustas. Em relação ao haloperidol, ainda que seu efeito terapêutico seja sustentado por um estudo pequeno, como o seu mecanismo de ação é semelhante ao dos demais antipsicóticos e o medicamento está amplamente disponível em países de baixa e média renda, caso do Brasil, os autores o recomendam como tratamento de primeira linha para potencialização no TOC resistente ao tratamento.

A tolerabilidade desses medicamentos é um aspecto importante que deve ser considerado no momento da prescrição.

Psicoestimulantes exigem estudos mais prolongados

Embora esses agentes pareçam ser bem tolerados, são necessários estudos maiores e de maior duração para avaliar melhor sua eficácia, potencial de abuso e efeitos colaterais a longo prazo.

 

Moduladores da Liberação de Glutamato

Lamotrigina, como estratégia de potencialização, melhora significativamente as obsessões e compulsões. Em casos raros, a lamotrigina pode desencadear o desenvolvimento da síndrome de Stevens-Johnson, caracterizada por sintomas semelhantes aos da gripe seguidos por uma erupção cutânea com bolhas, necrólise epidérmica mucocutânea e descolamento da epiderme. Esse agente deve ser utilizado com cautela, com titulação gradual, sendo, portanto, recomendado como tratamento de segunda linha.

Potencialização com topiramato, em uma metanálise, apresentou melhora expressiva dos sintomas. Contudo, o topiramato é frequentemente associado a efeitos colaterais intoleráveis, incluindo parestesia, perda de peso, dificuldades de memória ou de encontrar palavras, sintomas semelhantes aos da gripe e fadiga. Potencialização com pregabalina também mostra bons efeitos terapêuticos.

Os benzodiazepínicos geralmente não são úteis no controle de sintomas de ansiedade relacionados a obsessões, e o clonazepam, em monoterapia, não apresentou diferença em relação ao placebo.

 

Antagonistas e moduladores do receptor NMDA

O uso de memantina como terapia adjuvante para o TOC resistente ao tratamento foi avaliado em uma meta-análise com intervalos de confiança amplos e em dois ensaios clínicos randomizados com amostras pequenas nos braços de tratamento. Um estudo sugeriu que a dose de memantina de 20 mg/dia é mais efetiva.

Embora a literatura ainda seja limitada, os estudos sugerem benefícios do uso de cetamina em pelo menos alguns indivíduos com TOC. É preciso ter cautela, porque há poucos dados sobre a segurança a longo prazo e a cetamina é uma substância com potencial de abuso.

Em situações clínicas nas quais é necessária uma resposta rápida ao tratamento (ex.: ideação suicida significativa e sintomas graves em pacientes que não responderam a outros tratamentos de primeira, segunda e terceira linha), a cetamina pode ser considerada.

O uso de N-acetilcisteína no tratamento do TOC resistente ao tratamento apresenta resultados mistos.

 

ISRS

Em pessoas com TOC não resistente ao tratamento, doses elevadas de ISRS estão ligadas a maior redução de sintomas. Dois estudos controlados que investigaram a estratégia de “superdose” em pacientes com resposta parcial ou sem resposta observaram resultados positivos e boa tolerabilidade tanto para a sertralina (até 400 mg) quanto para o escitalopram (até 40 mg).

 

Antidepressivos Tricíclicos

No TOC resistente ao tratamento, a clomipramina tem sido utilizada com sucesso como tratamento adjuvante, sendo uma recomendação de terceira linha.

 

ISRN

As evidências para venlafaxina e duloxetina no TOC resistente ao tratamento são limitadas, baseando-se em poucos estudos, com resultados inconsistentes para a venlafaxina e apenas uma pequena série de casos para a duloxetina.

 

Antagonistas 5-HT3

A ondansetrona e a granisetrona são recomendadas como terceira linha para o TOC resistente ao tratamento. Visto que esses fármacos prolongam o intervalo QTc, é fundamental monitorar cuidadosamente os pacientes com risco de arritmia ou que estejam utilizando outros medicamentos que possam prolongar o intervalo QTc.

 

Antagonistas 5-HT1A

O pindolol não pode ser recomendado para o TOC resistente ao tratamento.

 

Mirtazapina

A mirtazapina demonstrou eficácia (em dose diária de até 60 mg) em um estudo de descontinuação do tratamento para TOC.

 

Opioide

Os opioides apresentaram resultados limitados e inconsistentes no TOC resistente ao tratamento. A morfina mostrou benefício em um pequeno ensaio clínico, a buprenorfina teve resultados conflitantes e o tramadol apresentou resultados positivos apenas em um pequeno estudo aberto. Naltrexona requer mais estudos.

 

Cannabinoides

Os dados sobre canabinoides no TOC permanecem limitados. Relatos de caso sobre a potencialização do tratamento com dronabinol (tetrahidrocanabinol, THC) sugerem melhora dos sintomas.

 

Outros Agentes Serotoninérgicos

Há resultados mistos para o uso de inositol como potencialização. Em relação a psicilocibina, devido a preocupações de segurança quanto ao uso fora de um ambiente de tratamento estruturado, não é possível fazer uma recomendação. Em estudos controlados por placebo, a buspirona associada à fluoxetina ou à clomipramina não melhorou os sintomas de TOC.

 

Outras Medicações

As estatinas apresentaram resultados positivos com a atorvastatina em dois ensaios clínicos, embora um deles tenha demonstrado melhora apenas das obsessões. O lítio não demonstrou eficácia em um pequeno ensaio clínico randomizado. O ácido eicosapentaenoico (EPA, derivado do ômega-3) não foi superior ao placebo em um estudo preliminar. O rituximabe não demonstrou benefício em um estudo piloto aberto. Os estudos com agentes anti-inflamatórios e imunomoduladores são pequenos e inconclusivos.

 

Associação de farmacoterapia e psicoterapia no TOC resistente ao tratamento

Embora existam muitos estudos que examinam o uso e a eficácia de medicamentos, há muito menos estudos de grande porte que analisam o uso da TCC com EPR no TOC resistente ao tratamento. Diversos estudos abertos avaliaram a adição de terapia cognitivo-comportamental com exposição e prevenção de resposta (TCC/EPR) aos ISRSs em pacientes que não responderam ao tratamento farmacológico em uso. Esses estudos demonstraram que a combinação desses tratamentos melhora significativamente os sintomas do TOC. A TCC/EPR apresenta um efeito robusto como estratégia de potencialização quando comparada a outras intervenções psicoterápicas. Além disso, a adição da TCC ao tratamento medicamentoso mostrou-se significativamente superior às outras duas estratégias comparadas. Assim, a potencialização com TCC/EPR em indivíduos com resposta parcial ou ausência de resposta aos ISRSs é considerada primeira linha de tratamento. Até o momento, nenhum estudo avaliou a adição sequencial de um ISRS à psicoterapia em adultos com TOC resistente ao tratamento.

Exercício físico

Um ensaio clínico randomizado não demonstrou superioridade do exercício aeróbico em relação à educação em saúde na redução dos escores da Y-BOCS, embora análises posteriores tenham encontrado redução do afeto negativo e das compulsões.

Neuroestimulação e Neuromodulação

As abordagens intervencionistas para o TOC refratário ao tratamento são eficazes, em geral bem toleradas e devem ser usadas em pacientes que não respondem a tentativas adequadas de farmacoterapia e psicoterapia baseadas em evidências.

As evidências mais robustas são para a estimulação magnética transcraniana repetitiva (EMTr) e a estimulação cerebral profunda (DBS). As taxas de resposta relatadas na literatura para EMTr, DBS e neurocirurgia ablativa (APN) são semelhantes. Em relação à DBS, os pacientes devem ser informados sobre suas vantagens e desvantagens, incluindo maiores taxas de eventos adversos e pior qualidade de vida em comparação com a neurocirurgia ablativa. Recomenda-se que as opções não invasivas sejam consideradas primeiro, antes da progressão para procedimentos mais invasivos. A maior parte das evidências demonstra a durabilidade dos efeitos clínicos positivos de longo prazo da DBS e da neurocirurgia ablativa.

Embora as evidências atuais sejam insuficientes para recomendar rotineiramente a eletroconvulsoterapia (ECT) no tratamento do TOC, essa modalidade deve ser considerada em pacientes com TOC que apresentem comorbidades, como transtornos do humor com sintomas psicóticos, suicidabilidade ou catatonia, visando especificamente o tratamento desses sintomas responsivos à ECT.