Modo de ação e eficácia de agomelatina

A agomelatina é um medicamento aprovado para o tratamento farmacológico do transtorno depressivo maior (TDM) e transtorno de ansiedade generalizada (TAG) para adultos e para crianças com TDM a partir dos 12 anos de idade¹. A agomelatina tem um mecanismo de ação singular colocando-a à parte em comparação às outras drogas usadas para tratar esses transtornos². A agomelatina é um agonista de dois receptores melatoninérgicos (MT1 e MT2) e um antagonista serotoninérgico (5HT2c) e é através do sinergismo dessa dupla ação que atua nos sintomas depressivos e ansiosos^1,2.

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Significado clínico do mecanismo de ação

Seu agonismo melatoninérgico ressincroniza os padrões de vários ritmos circadianos como do cortisol, hormônio do crescimento e do ciclo sono-vigília (sem ser um indutor de sono). Há uma regulação geral do relógio circadiano^1-3.

Já o antagonismo serotoninérgico promove a liberação de dopamina e noradrenalina no córtex pré-frontal contribuindo para melhora dos sintomas ansiosos e depressivos como a anedonia, por exemplo.²

O objetivo do tratamento é a remissão completa dos sintomas. A melhora do funcionamento diário e da anedonia podem ser observados a partir da primeira semana de tratamento. Já a remissão sintomática pode demorar de duas a quatro semanas como na maioria dos outros antidepressivos.^4,5

Vale ressaltar que a agomelatina não tem aprovação como medicamento indutor do sono ou para qualquer diagnóstico de insônia. Sua ação agonista nos receptores melatoninérgicos regulam o relógio circadiano que costuma estar alterado no TDM e TAG. Esse agonismo leva a uma regulação do ritmo sono/vigília como um benefício secundário na insônia causada por um atraso de fase na depressão. O antagonismo do receptor 5HT2c leva a uma percepção subjetiva da melhora do sono^1,2.

Estudos de eficácia

Diretrizes e tratamento farmacológico

Na última edição da diretriz canadense de tratamento dos transtornos de humor e ansiosos a agomelatina foi colocada em nível 1 de evidência mesmo não sendo ainda comercializada no Canadá, conforme imagem abaixo.⁷

Metanálises

Algumas metanálises confirmam a eficácia da agomelatina. O estudo de Maddukuri RK e colaboradores é um dos que demonstram a eficácia vs placebo e com comparador ativo. Um total de 9233 pacientes foram incluídos de 27 estudos. A conclusão é que a agomelatina é um medicamento com eficácia semelhante à dos demais antidepressivos.⁸

Ensaios randomizados controlados

Muitos RCTs desde o lançamento da agomelatina comprovam sua eficácia VS placebo ou em estudos head to head. O estudo de Guo P e colaboradores⁹ publicado no ano passado, 2023, é um dos mais recentes. Pacientes com Transtorno Depressivo Maior de dez hospitais psiquiátricos da Província de Zhejiang na China foram incluídos no estudo randomizado durante 12 semanas e foram divididos dois grupos: um com agomelatina e outro com ISRS (inibidores seletivos de recaptação de setoronina). O grupo da agomelatina mostrou eficácia mais rápida em duas semanas com melhores resultados nas escalas SHAPS (Snaith-Hamilton Pleasure Scale), MEQ (Morningness-Eveningness Questionaire) e PSQI (Pittsburg Sleep Quality Index) comparado com o grupo dos ISRS.⁹

Estudos comparativos (head to head)

Alguns estudos comparativos da agomelatina com outros medicamentos foram realizados. Na metanálise de Huang KL e colaboradores¹⁰, incluiu seis estudos head-to-head envolvendo 1871 pacientes. Na fase aguda do TDM, a agomelatina teve taxas de resposta mais altas (risco relativo (RR) 1,08, IC 95% 1,02 – 1,15 em comparação com os ISRS e os IRSN (inibidores seletivos de recaptação de serotonina e noradrenalina)¹⁰.

Conclusão

A agomelatina vem se impondo como opção segura no tratamento do Transtorno Depressivo Maior e do Transtorno de Ansiedade Generalizado. Além de mostrar eficácia semelhante aos outros medicamentos estudados, apresenta superioridade no perfil de efeitos colaterais sendo praticamente neutra nas questões disfunção sexual11 e ganho de peso¹². A melhora do funcionamento cognitivo2 e o menor risco de descontinuação elevam as expectativas de adesão ao tratamento¹³.