Lurasidona versus antipsicóticos típicos para esquizofrenia

A esquizofrenia é um transtorno mental que envolve episódios psicóticos crônicos e recorrentes, com uma prevalência ao longo da vida de 1% internacionalmente. Ela é considerada um dos cincos transtornos psiquiátricos mais debilitantes e a cada recaída o risco de sintomas negativos persistentes aumenta. Os antipsicóticos são o pilar do tratamento para esquizofrenia e embora sejam efetivos no controle dos sintomas, particularmente sintomas positivos, possuem inúmeros efeitos colaterais graves.   

Lurasidona é um antipsicótico atípico benzotiazol aprovado para o tratamento da esquizofrenia e depressão bipolar há mais de uma década e faz parte de um grupo de antipsicóticos relativamente novos (junto com cariprazina e iloperidona, ambos não comercializados no Brasil). Ela está disponível para tomada via oral, com doses entre 40-80 mg (embora haja evidência sugerindo o uso de doses entre 120-160 mg/d). Seus efeitos colaterais mais comuns são acatisia, parkisonismo e hiperprolactinemia. Por outro lado, o risco de sedação e ganho de peso é relativamente baixo.  

O uso de antipsicóticos requer um equilíbrio entre o benefício de controlar os sintomas psicóticos e o risco de efeitos adversos. Os antipsicóticos de segunda geração foram criados, principalmente, por causa da propensão dos antipsicóticos típicos de causarem sintomas extrapiramidais agudos. Os antipsicóticos atípicos realmente causam menos efeitos adversos relacionados aos transtornos do movimento, mas recentemente pesquisas demonstram que eles são mais propensos a outros efeitos colaterais graves, notavelmente síndrome metabólica.  

A despeito da literatura prévia comparando a lurasidona com antipsicóticos de segunda geração, não há revisões sistemáticas que a compare com antipsicóticos típicos, que permanecem sendo uma opção terapêutica importante no tratamento da esquizofrenia. A Revisão Sistemática Cochrane visa avaliar a eficácia e segurança da lurasidona em comparação com antipsicóticos típicos no tratamento de adultos com esquizofrenia e transtornos relacionados.  

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Métodos 

Todos os ensaios clínicos randomizados relevantes foram incluídos e as buscas foram realizadas até 5 de junho de 2019. Participantes adultos diagnosticados com esquizofrenia e transtornos relacionados a esquizofrenia, como transtorno esquizofreniforme, transtorno esquizoafetivo, transtorno delirantes, definidos por qualquer critério diagnóstico foram incluídos.  

Os seguintes antipsicóticos atípicos foram incluídos: clorpromazina, flufenazina, haloperidol, loxapina, mesoridazina, molidona, perfenazina, tioridazina, tiotixeno, zuclopentixol.Não houve restrições em relação a dose e tempo de uso.  

Em relação ao tempo, as intervenções foram divididas em três grupos: curto prazo (até 6 meses), médio prazo (7-12 meses), longo prazo (> 12 meses).  

Os desfechos primários foram mudança no estado mental, incluindo recaída (definido como uma mudança na Positive and Negative Syndrome Scale (PANSS) de 15,3 pontos ou 10 pontos na Brief Psychiatric Rating Scale (BPRS)), morte por suicídio ou por causas naturais e mudança na qualidade de vida (conforme definido individualmente nos estudos).  

Os desfechos secundários foram: mudança no estado global (definido como mudança na CGI-S (Clinical Global Impression–Schizophrenia Scale) de 3 pontos), recaída, escore médio / mudança do escore ao término do estudo, necessidade de uso de outros antipsicóticos, necessidade de uso adicional de benzodiazepínicos, e má adesão.  

Resultados 

Foram incluídos dois estudos, um ECR de fase II, randomizado, duplo-cego, controlado por placebo, de múltiplos braços, comparando lurasidona (3 braços de 3 regimes de dosagem) e haloperidol (1 braço) e um RCT de fase IV, randomizado, quádruplo-cego, comparando lurasidona (1 braço) e haloperidol ou perfenazina (1 braço). Os dois ensaios clínicos incluíram um total de 308 pacientes com esquizofrenia, 223 usando lurasidona em 3 doses diferentes (20 mg/d, 40 mg/d, 80 mg/d), 72 usando haloperidol (10 mg/d) e 10 usando haloperidol (>8 mg/d) ou perphenazine (> 32 mg/d). 3 participantes não receberam nenhuma das medicações do estudo. A idade média nos estudos variou de 40-51 anos. O quadro psicopatológico no início dos estudos foi considerado moderado a grave. Os participantes foram seguidos por 6 semanas. Os estudos tinham risco alto de viés.  

Desfechos Primários 

A evidência é muito incerta sobre o efeito da lurasidona em seis semanas na pontuação da BPRS (MD (diferença média): 3,74, IC de 95% 0,57 a 6,90; 1 RCT, 281 participantes, certeza de evidência muito baixa) e da PANSS (MD 6,68, IC de 95% 2,45 a 10,91, 1 RCT, 281 participantes; certeza de evidência muito baixa). 

Na BPRS, houve pouca ou nenhuma diferença na comparação entre diferentes doses da lurasidona (20 mg, 40 mg, 80 mg) com haloperidol (para 20 mg: MD 4,80, IC de 95% -0,60 a 10,20, 96 participantes; para 40 mg: MD 4,60, IC de 95% -0,98 a 10,18, 90 participantes; para 80 mg: MD 1,80, IC de 95% -3,69 a 7,29, 95 participantes). 

Na PANSS, a comparação entre lurasidona a 20 mg/dia e 40 mg/dia e haloperidol sugere que o haloperidol pode ser superior a lurasidona em ambas as doses (20 mg/dia lurasidona: MD 8,90, IC de 95% 2,52 a 15,28, 1 RCT, 96 participantes; 40 mg/dia lurasidona: MD 8,80, IC de 95% 2,28 a 15,32; 1 RCT, 90 participantes). A comparação entre lurasidona 80 mg/dia e haloperidol não mostrou diferença entre os grupos (MD 2,40, IC 95% -3,98 a 8,78, 1 RCT, 95 participantes). Os estudos não relataram mortes ou mudança na qualidade de vida.  

Desfechos Secundários 

Na CGI-S houve uma redução média na pontuação de -0,57 no grupo da lurasidona versus -0,8 no grupo do haloperidol (MD 0,23, IC 95% 0,00 a 0,47; 1 ECR, 278 participantes). 

Um estudo mostrou que o risco de necessidade de uso adicional de benzodiazepínicos após seis semanas foi de 90,29% (186/209 participantes) no grupo da lurasidona versus 83,33% (60/72 participantes) no grupo do haloperidol (RR 1,07, IC 95% 0,96 a 1,20; 1 ECR, 281 participantes). 

Na Montgomery-Åsberg Depression Rating Scale (MADRS) houve uma redução média na pontuação de -1,64 no grupo da lurasidona versus -2,7 no grupo do haloperidol (MD 1,06, IC 95% -1,12 a 3,25; 1 ECR, 278 participantes). Os demais desfechos secundários não foram relatados nos estudos.  

Efeitos Adversos 

As evidências são incertas quanto aos efeitos da lurasidona sobre eventos adversos graves totais (RR 0,98, IC 95% 0,37 a 2,60; 2 ECRs, 303 participantes; certeza muito baixa da evidência) e eventos adversos graves específicos (RR 1,70, IC 95% 0,46 a 6,32; 1 ECR, 281 participantes; certeza muito baixa da evidência). O risco de eventos adversos graves totais, após seis semanas foi de 7,62% (17/223 participantes) no grupo da lurasidona versus 6,25% (5/80 participantes) no grupo do haloperidol e de eventos adversos graves específicos após seis semanas foi de 15,31% (32/209 participantes) no grupo da lurasidona versus 6,94% (5/72 participantes) no grupo do haloperidol. 

Discussão 

Como somente dois pequenos estudos foram identificados, foi difícil estabelecer os efeitos de curto, médio e longo prazo da lurasidona. A evidência é incerta sobre os efeitos da lurasidona na mudança do estado mental (medido pela PANSS e BPRS) quando comparado com antipsicóticos típicos (haloperidol e perfenazina). Um dos estudos incluídos não mostrou diferença na eficácia entre lurasidona, haloperidol (usado como placebo ativo) e placebo. No entanto, não foi possível identificar um fator responsável pelo resultado (e não foi possível descartar a influência de fatores operacionais).   

É necessário a realização de mais pesquisas que façam comparação direta entre a lurasidona e antipsicóticos típicos, uma vez que há dúvidas sobre sua real eficácia e até que ponto ele é uma alternativa aos antipsicóticos típicos (especialmente em países de baixa e média renda). Não está claro se as melhoras cognitivas atribuídas aos antipsicóticos mais recentes vão além de efeitos de prática, já que em termos de eficácia os antipsicóticos típicos e atípicos são semelhantes.  

Limitações 

Os dados encontrados foram limitados, com períodos de observação curto, pequeno número de estudos e com um pequeno número de pacientes nesses estudos. 

Impactos Para a Prática Clínica 

Não foi possível estabelecer com clareza se a lurasidona é benéfica em termos de eficácia e efeitos adversos quando comparada com antipsicóticos típicos em pessoas com esquizofrenia.