Efeitos rápidos da cetamina e seus enantiômeros na ideação suicida

A cetamina emergiu nos últimos anos como um tratamento promissor e de ação rápida para ideação suicida (IS). Ela se destaca por seu início de ação rápido e eficácia na depressão resistente ao tratamento (DRT). A cetamina é uma mistura racêmica de dois enantiômeros — (S)-cetamina (escetamina) e (R)-cetamina (arcetamina). Os estudos têm usado principalmente o composto racêmico, sendo que a maioria dos dados específicos do enantiômero (S-cetamina) são oriundos de trabalho financiados pela indústria farmacêutica, que levaram a sua aprovação em 2019 para tratamento de DRT com IS aguda. 

Ensaios clínicos randomizados recentes em TRD e voluntários saudáveis ​​demonstraram efeitos colaterais neurocognitivos e hemodinâmicos semelhantes com S- ou cetamina racêmica em doses subanestésicas. Uma meta-análise em depressão descobriu que a cetamina racêmica teve melhor resposta geral e remissão da depressão, bem como menos abandonos devido a eventos adversos em comparação com S-cetamina. 

O estudo de S. Sajid et al. revisou sistematicamente as evidências mais recentes sobre a eficácia da cetamina ou de um de seus enantiômeros R/S como tratamento para ideação ou comportamento suicida.  

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Método 

A revisão foi realizada de acordo com as diretrizes Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses (PRISMA). Uma busca no Google Scholar e ClinicalTrials.gov foi realizada em 19 de março de 2024 e no PubMed em 15 de abril de 2024. Foram incluídos estudos publicados após 2019, ensaios clínicos randomizados (ECRs) com participantes com IS clinicamente relevante, nos quais cetamina ou um de seus enantiômeros foi administrada como tratamento anti-IS e que comportamento ou ideação suicida eram desfecho primário ou secundário. Foram excluídos estudos de neuroimagem, meta-análises, revisões, relatos de casos ou estudos abertos. Devido ao número limitado de estudos sobre R-cetamina, foram incluídos 2 ensaios abertos e 1 ECR. Destes, apenas um ensaio aberto relatou IS como um resultado. 

Resultado 

16 estudos foram incluídos na revisão sistemática. Destes, 10 estudos eram ECRs independentes, 4 análises secundárias de ECRs e 2 ensaios abertos de R-cetamina. 

Cetamina Intravenosa ou S-cetamina 

A maioria dos estudos com administração endovenossa (6 de 8) usou cetamina racêmica. Destes, um ECR duplo-cego com 22 participantes com transtorno de personalidade borderline e IS presente encontrou redução numericamente maior da IS com uso de cetamina em comparação com midazolam, mas o resultado não foi estatisticamente significante. Os demais encontraram um efeito anti-IS significativo da cetamina racêmica que persistiu até o Dia 3, Dia 5 e Semana 2. 

Cetamina Intramuscular 

O único ensaio clínico randomizado revisado que investigou a cetamina intramuscular (IM) encontrou um efeito anti-IS equivalente ao da eletroconvulsoterapia (ECT).  

Cetamina intranasal ou S-cetamina 

Um estudo testou cetamina racêmica intranasal (IN) em um ECR duplo-cego, controlado por solução salina, de prova de conceito em uma amostra transdiagnóstica de 30 sujeitos resultando em uma diminuição significativa na IS em 4 horas após o tratamento. 

Foram encontrados outros três relatórios, sendo dois ensaios clínicos de fase 3 da Janssen Inc. sobre S-cetamina intranasal para transtorno depressivo maior com ideação suicida aguda. Esses dois estudos (Aspire 1 e 2) mostraram uma redução na pontuação total da MADRS em 24 h, mas uma diferença não significativa em relação ao placebo na melhora da IS em 24 h. O último foi uma análise post-hoc dos dados combinados do Aspire 1 e 2, com resultados semelhantes da pontuação total do MADRS e IS, mas com um resultado estatisticamente significante para a superioridade da melhora da IS em 24 horas para S-cetamina no subgrupo com tentativas prévias de suicídio. 

Doses únicas vs doses múltiplas 

A eficácia da cetamina EV ou S-cetamina EV na redução da IS varia dependendo da frequência de administração. Três estudos mostraram um declínio nos efeitos anti-IS de uma única administração de cetamina EV do Dia 3 ao Dia 7. Por outro lado, doses múltiplas de cetamina endovenosa ou S-cetamina foram associadas a efeitos anti-IS durante períodos mais longos, de 2 dias a 6 semanas. 

R-cetamina 

Existem poucos estudos de R-cetamina em participantes humanos deprimidos e nenhum relata efeitos na IS. 

Impactos para a Prática Clínica 

• A cetamina e S-cetamina são eficazes para o tratamento rápido, mas de curto prazo, da ideação suicida, com efeitos mais intensos na via endovenosa e em múltiplas doses, quando comparadas, às administrações intranasais ou em dose única; 

• O uso repetido parece prolongar o efeito anti-suicida chegando até uma semana após a infusão; 

• A cetamina e S-cetamina apresentam efeitos colaterais comuns e de curta duração, sendo, de modo geral, bem toleradas; 

• O spray nasal de S-cetamina é aprovado em conjunto com um antidepressivo oral para tratar os sintomas depressivos, mas não para reduzir a ideação ou comportamento suicida. 

Veja também: Opção para o tratamento de ideação suicida grave: uso de cetamina intravenosa

Limitações 

• A heterogeneidade dos estudos em termos de desenhos de ensaios, características dos participantes e medidas de resultados da IS; 

• Tamanhos de amostra relativamente pequenos de alguns estudos e a falta de ensaios clínicos randomizados sobre os efeitos da R-cetamina.