Diretrizes para o tratamento algorítmico da esquizofrenia 

De 1º de maio de 2023 a 1º de janeiro de 2025, os autores das Diretrizes Internacionais para Tratamento Algorítmico (International Guidelines for Algorithmic Treatment – INTEGRATE) de todas as regiões da ONU colaboraram para desenvolver uma diretriz de consenso focada no tratamento farmacológico da esquizofrenia em adultos.  

Princípios gerais para o tratamento algorítmico da esquizofrenia 

• As decisões devem ser compartilhadas com os pacientes e seus cuidadores, sempre que possível. Eles devem ser informados sobre as opções de tratamento disponíveis, incluindo intervenções psicossociais, seus potenciais riscos e benefícios; 
• O tratamento deve ser individualizado conforme os sintomas apresentados e as preferências dos pacientes; 
• Atentar-se para fatores que podem afetar a farmacocinética e dose subjacente, como idade, gênero, raça, comorbidades (comprometimento renal e hepático), uso concomitante de medicações, uso de tabaco e adesão às instruções de uso (ex.: ingerir concomitantemente à alimentação); 
• Avaliar precocemente a eficácia do tratamento e ser proativo ao iniciar, trocar, ou aumentar às medicações por eficácia inadequada ou baixa tolerabilidade. 

 Primeiro episódio psicótico 

• O tratamento deve ser iniciado antes que um diagnóstico inequívoco de esquizofrenia seja feito; 
• Antipsicóticos devem ser utilizados em pacientes que apresentam uma semana ou mais de sintomas psicóticos associados a sofrimento ou comprometimento funcional ou menos de uma semana de sintomas associados a intenso sofrimento ou questões de segurança para si e para terceiros; 
• Uma conduta expectante pode ser considerada em situações onde os sintomas psicóticos estão inequivocamente ligados ao uso de substâncias ou condição médica, sem riscos à segurança; 
• Caso o paciente não expresse nenhuma preferência, recomenda-se o uso de um antipsicótico com melhor perfil de efeitos colaterais, como um agonista parcial D2 (ex.: aripiprazol); 
• Os antipsicóticos que aumentam a prolactina devem ser evitados sempre que possível, especialmente em pacientes do sexo feminino em idade fértil; 
• Em pacientes agitados, o uso por curto período de um benzodiazepínico em associação a um antipsicótico não sedativo, com perfil metabólico mais favorável, pode ser preferível à monoterapia com um antipsicótico mais sedativo, porém associado a maior risco de efeitos metabólicos adversos; 
• No primeiro episódio psicótico, antipsicóticos devem ser iniciados em dose baixa e a reavaliação deve ocorrer precocemente (ex.: 1 semana) após o início da medicação. Ajustes devem ser realizados baseado na resposta e tolerabilidade; 
• Caso haja episódios prévios, doses maiores podem ser iniciadas baseando-se nas doses previamente utilizadas e na resposta clínica; 
• Discutir com pacientes a substituição da medicação por via oral para injetável de longa duração, especialmente se a adesão é ruim; 
• Avaliar regularmente a adesão, especialmente quando não há resposta terapêutica ou há resposta parcial.

Tabela 1 – Estratégias de dosagem para o primeiro episódio psicótico com o uso de medicação antipsicótica oral (adaptado) 

Medicamento	Dose inicial diária (mg)   Orientação: reavaliar em 7 dias. Aumentar conforme resposta e tolerância.	Dose alvo (mg)	Dose alvo máxima (mg)   Orientação: reavaliar em 14 dias. Aumentar conforme resposta e tolerância.	Dose máxima licenciada (mg)*
Amissulprida	100	200	400	1200
Aripiprazol	5	15	20	30
Brexpiprazol	1	3	4	4
Lurasidona	40	80	120	160
Olanzapina	5	10	15	20
Quetiapina	50	400	600	750
Risperidona	1	2	4	16
Ziprasidona	40	80	160	160

*As doses máximas licenciadas para alguns medicamentos são substancialmente maiores do que as doses usadas na prática clínica. Desse modo, elas devem ser usadas apenas para referência e não devem ser consideradas como uma dose alvo.  

Redução de Dose e Descontinuação 

• Deve-se sempre utilizar a dose mínima eficaz; 
• Caso o paciente tenha remissão completa dos sintomas por mais de 2 anos e não tenha história de recaída após descontinuação da medicação, a possibilidade de descontinuação completa do antipsicótico deve ser discutida; 
• Se houver fatores de risco persistentes (como uso de substâncias) ou riscos graves, sugere-se continuar a medicação mesmo após um período prolongado de remissão; 
• Na descontinuação, deve-se fornecer psicoeducação sobre os fatores de risco e sinais precoces de recaída; 
• A interrupção deve ser realizada de forma gradual ao longo de 6 meses.

Manejo de sintomas específicos na esquizofrenia 

Sintomas positivos da esquizofrenia

• Os antipsicóticos devem ser usados por no mínimo 4 semanas. Caso persistam sintomas positivos, considerar troca por outro antipsicótico com um perfil farmacodinâmico diferente; 
• Os antipsicóticos de primeira e segunda geração não constituem uma categoria distinta, seja do ponto de vista farmacológico ou clínico, e essa classificação não deve ser usada para orientar a escolha de psicotrópicos; 
• Para pacientes cujo tratamento de primeira linha foi um agonista parcial D2, um tratamento de segunda linha com amisulprida, risperidona, paliperidona ou olanzapina deve ser considerado; 
• Realizar troca cruzada das medicações antipsicóticas, baseado-se na meia-vida e no perfil de receptores de cada medicamento; 
• Caso os sintomas positivos persistam após um segundo tratamento em dose terapêutica, por no mínimo 4 semanas, deve-se reavaliar o diagnóstico e outras causas que estejam contribuindo (ex.: uso de substâncias). Caso o diagnóstico de esquizofrenia seja confirmado, considerar um teste com clozapina; 
• A dose de clozapina deve ser ajustada com base na resposta terapêutica e na tolerabilidade, visando uma dose suficiente para atingir um nível plasmático de pelo menos 350 ng/mL, caso a resposta terapêutica não seja alcançada com uma concentração plasmática inferior; 
• Se os sintomas positivos permanecerem significativos após um período de teste de 12 semanas com uma concentração plasmática terapêutica, a dose poderá ser aumentada para produzir uma concentração plasmática de até 550 ng/mL; 
• Considerando as taxas decrescentes de resposta e o aumento do risco de convulsões em concentrações elevadas de clozapina, a decisão de usar concentrações de clozapina acima de 550 ng/mL deve ser tomada em consulta com os pacientes e cuidadores, e lamotrigina profilática deve ser considerada; 
• Amisulprida, aripiprazol ou eletroconvulsoterapia são potencializações possíveis da clozapina quando sintomas positivos significativos persistirem; 
• Potencialização de clozapina com antidepressivos pode ser considerada em caso de sintomas negativos; 
• Se não for possível usar clozapina, olanzapina deve ser considerada; 
• As intervenções psicológicas, como a terapia cognitivo-comportamental, devem sempre ser consideradas como um meio adicional de manejar os sintomas positivos.

Sintomas negativos da esquizofrenia 

• Avaliar os seguintes diagnósticos diferenciais: sintomas depressivos, uso abusivo de substâncias, isolamento social, hipotireoidismo, efeitos colaterais dos antipsicóticos; 
• Oferecer intervenções psicológicas; 
• Considerar redução de dose de antipsicótico (ainda o mantendo em dose terapêutica) caso haja bom controle de sintomas positivos; 
• Caso a troca do antipsicótico seja realizada, a cariprazina ou o aripiprazol são opções adequadas. A amisulprida em baixa dose (por exemplo, 50 mg duas vezes ao dia) também pode ser considerada em casos de predominância de sintomas negativos, nos quais os sintomas positivos não sejam uma preocupação; 
• Considerar antidepressivos ainda que não haja um transtorno depressivo comórbido; 
• Se os riscos e benefícios forem claramente explicados, pode ser feito um teste terapêutico de potencialização com aripiprazol em indivíduos que ainda não utilizam um agonista parcial do receptor D2.

Sintomas depressivos 

• Terapia e antidepressivos estão recomendados, sem medicação de preferência. 

Sintomas cognitivos 

• Avaliar efeitos anticolinérgicos das medicações. Clozapina, olanzapina e quetiapina são os antipsicóticos com maior efeito anticolinérgico. Caso haja bom controle de sintomas positivos, considerar reduzir a dose dentro da faixa terapêutica;  
• Terapia de remediação cognitiva é uma opção.

Seguimento do tratamento da esquizofrenia  

Antes de iniciar um antipsicótico: 

• Medir IMC, circunferência abdominal e pressão arterial. Repetir semanalmente por 6 semanas; 
• Solicitar os seguintes exames: hemograma, hemoglobina glicada, glicemia de jejum (repetir em 4 semanas), perfil lipídico, prolactina, função hepática, função renal e eletrólitos, ECG; 
• Repetir a avaliação clínica e exames após 3 meses do início do antipsicótico e depois, anualmente. 

Efeitos colaterais cardiometabólicos 

• Mudanças de estilo de vida (dieta saudável, incentivo a atividade física regular e cessação do tabagismo) deve ser recomendado para todos os pacientes; 
• Metformina deve ser associada a antipsicóticos com pior perfil cardiometabólico (olanzapina e clozapina) – iniciar 500 mg e aumentar 500 mg a cada 2 semanas até 1 g duas vezes ao dia, dependendo da tolerabilidade. Preferir formulação de liberação prolongada, quando disponível, para minimizar efeitos colaterais gastrointestinais; 
• Solicitar função renal antes de iniciar metformina (deve ser evitada em caso de insuficiência renal). Monitorar anualmente função hepática, renal, hemoglobina glicada e vitamina B12; 
• Considerar troca para um antipsicótico com perfil metabólico mais favorável, tratamento adjuvante com metformina ou tratamento adjuvante com um agonista do receptor de GLP-1 se: rápido de peso (definido como ≥ 5% ocorrendo dentro de 3 meses após o início de qualquer antipsicótico); IMC acima de 30 kg/m² (ou ≥ 27,5 kg/m² para indivíduos de origem sul-asiática, chinesa, outras origens asiáticas, do Oriente Médio, hispânica, africana negra ou afro-caribenha); ou IMC acima de 27 kg/m² (ou ≥ 24,5 kg/m² para as origens familiares descritas anteriormente) associado à presença de um ou mais componentes da síndrome metabólica; 
• Usar estatinas se colesterol alto; 
• Usar metformina se valores de HbA1c entre 5,7% e 6,5% e glicemia de jejum entre 99 mg/dL a 126 mg/dL; 
• Em pacientes com discinesia tardia, considerar a troca para clozapina, olanzapina, quetiapina ou um agonista parcial D2; 
• Caso a troca não seja possível ou os sintomas persistam, recomenda-se o uso adjuvante de um inibidor do transportador vesicular de monoaminas 2 (não são comercializados no Brasil); 
• Em pacientes que apresentam parkinsonismo relacionado ao bloqueio do receptor D2, deve-se considerar a redução da dose ou a troca para um agonista parcial ou antagonista do receptor D2 com menor afinidade por esse receptor. O tratamento adjuvante com um agente anticolinérgico não é o mais recomendado, embora seja razoável quando as demais estratégias não forem possíveis; 
• Caso o paciente apresente acatisia, reduzir a dose ou trocar para quetiapina/olanzapina. Alternativamente, associar propranolol (10 mg ou até 30 mg, duas a três vezes ao dia) ou mirtazapina (15 mg uma vez ao dia) pode trazer algum benefício. 
• Se hiperprolactinemia sintomática, trocar a medicação por um agonista parcial da dopamina ou associar aripiprazol em dose baixa (5 mg 1x ao dia). Lembrar ainda que hiperprolactinemia assintomática aumenta o risco de desmineralização óssea e câncer de mama em mulheres.