Canabinoides na demência têm eficácia limitada em metanálise

A maioria dos indivíduos com demência desenvolve sintomas neuropsiquiátricos ao longo do curso da doença, com repercussões significativas para pacientes, cuidadores e sistemas de saúde. Embora as estratégias não farmacológicas sejam recomendadas como abordagem de primeira linha, a sua implementação na prática clínica é difícil. Além disso, o manejo farmacológico permanece complexo, pois os medicamentos disponíveis apresentam limitações consideráveis em termos de risco–benefício, e parte dos sintomas é resistente aos tratamentos padrão. Nesse contexto, intervenções à base de canabinoides foram propostas como alternativas para sintomas refratários aos tratamentos padrão.

No entanto, os ensaios clínicos que investigaram canabinoides na doença de Alzheimer (DA) e em outras demências produziram resultados conflitantes, com alguns relatando benefícios para sintomas neuropsiquiátricos e agitação e outros sem efeito significativo, mantendo incertas a eficácia e a segurança dessa classe. Recentemente, novos ensaios com amostras maiores foram publicados, o que propicia uma síntese da evidência mais abrangente e específica por doença.

Diante disso, Tudella e colaboradores conduziram uma revisão sistemática e metanálise para investigar a eficácia e a segurança dos canabinoides na DA e em demências, com aprimoramentos metodológicos em relação a revisões anteriores que ampliam o rigor analítico e a relevância clínica dos resultados.

Metanálise avalia canabinoides na demência

A revisão sistemática e metanálise foi conduzida seguindo o Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions e o Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-analyses (PRISMA). A busca sistemática foi realizada nas bases PubMed, Embase, Web of Science e Cochrane, desde o início até novembro de 2025, sendo incluídos apenas ensaios randomizados que envolveram pacientes com DA ou demência, que receberam qualquer abordagem terapêutica com canabinoides e que reportaram ao menos um desfecho de interesse.

Revisões, relatos de caso, resumos de congresso, protocolos, estudos com populações sobrepostas e estudos sem diferenças de médias (MDs), razões de risco (RRs) ou razões de chances (ORs) com intervalos de confiança (ICs) de 95% foram excluídos. Os desfechos de eficácia foram o escore total do Neuropsychiatric Inventory–Nursing Home version (NPI-NH) e o desempenho cognitivo avaliado pelo Mini-Exame do Estado Mental (MEEM); os desfechos de segurança incluíram a subescala de agitação/agressão do NPI-NH, o escore total do Cohen-Mansfield Agitation Inventory (CMAI) e o número de eventos adversos graves (EAGs) e de eventos adversos (EAs), como quedas, tontura, alucinações/delirium, ansiedade e sonolência, conforme reportados nos ensaios originais.

Canabinoides não melhoram sintomas da demência

Foram incluídos nove ensaios clínicos randomizados, totalizando 334 participantes com diagnóstico de DA ou demência, provenientes de diferentes regiões, incluindo Reino Unido, Brasil, Canadá, Alemanha, Estados Unidos, Israel e Países Baixos. Todos os ensaios eram duplo-cego e controlado por placebo, três deles com desenho cruzado. A idade média dos participantes variou de 72,7 a 87 anos e 167 (50%) da amostra agrupada eram mulheres. O desempenho cognitivo basal, avaliado pelo MEEM em quatro estudos, apresentou escores médios de 4,0 a 19,1, compatíveis com comprometimento cognitivo moderado a grave.

Seis estudos investigaram a eficácia dos canabinoides sobre o escore do CMAI e não mostraram diferença estatística significativa (SMD: -0,58; IC95%: -1,71–0,55; p = 0,245; I² = 84,3%). Quatro estudos avaliaram o escore total do NPI-NH, sem diferença estatisticamente significante (SMD: -0,02; IC95%: -1,00–0,96; p = 0,956; I² = 67,4%). Três estudos avaliaram a subescala de agitação do NPI-NH, também sem diferença significativa (SMD: -0,44; IC95%: -1,45–0,57; p = 0,20; I² = 47,9%). Dois estudos avaliaram a cognição pelo MMSE, sem diferença estatística significativa (SMD: 0,86; IC95%: -16,33–18,06; p = 0,638; I² = 95,5%).

Quanto à segurança, todos os estudos que compararam a terapia canabinoide com placebo não reportaram diferenças estatisticamente significativas nas taxas globais de eventos adversos, com exceção da sonolência, que ocorreu com maior frequência no grupo dos canabinoides (RR 2,03; IC95%: 1,29–3,20; p = 0,002; I² = 0,0%). Seis estudos avaliaram eventos adversos graves, não havendo taxas estatisticamente menores com canabinoides em relação ao placebo (RR 1,21).

Evidências não sustentam benefício clínico

O conjunto atual de evidências não mostra benefícios clínicos relevantes das intervenções à base de canabinoides para sintomas neuropsiquiátricos na demência. Nos ensaios randomizados controlados mais recentes, análogos sintéticos do THC, como Dronabinol e Nabilone, não mostraram efeitos significativos sobre a cognição ou sobre sintomas neuropsiquiátricos globais, com estimativas agrupadas muito abaixo das diferenças mínimas clinicamente importantes estabelecidas. De forma semelhante, a evidência de melhora da agitação, da agressão ou de outras alterações comportamentais permanece insuficiente e altamente incerta. No conjunto, o corpo de evidências disponível sugere que os canabinoides não conferem eficácia terapêutica para os sintomas centrais da demência, reforçando as recomendações atuais contra seu uso rotineiro nessa população.

Esses achados devem ser interpretados com cautela graças a presença de heterogeneidade substancial em todos os desfechos de eficácia. Ainda que a metanálise tenha reunido uma população menos heterogênea, a elevada inconsistência é particularmente notável diante do pequeno número de estudos incluídos, o que pode limitar a precisão da conclusão. Esses desfechos heterogêneos evidenciam que achados positivos isolados exigem interpretação cautelosa.

Em termos de segurança, esta metanálise não encontrou diferença entre o grupo dos canabinoides e o placebo. No entanto, formulações à base de THC produzem taxas mais altas de sonolência, letargia e euforia, efeitos preocupantes em idosos com DA. Ainda que os canabinoides possam parecer relativamente mais seguros (em comparação com outras estratégias terapêuticas já consolidadas, como antipsicóticos), a ausência de benefício terapêutico demonstrado limita utilidade clínica.

Diante do interesse público no uso de cannabis para a DA e do crescimento de seu uso clínico apesar da evidência limitada, os resultados apontam para a necessidade urgente de ensaios clínicos randomizados rigorosamente delineados e adequadamente dimensionados, capazes de isolar os verdadeiros efeitos terapêuticos das propriedades sedativas e dos vieses de expectativa. Até que tais dados estejam disponíveis, o uso clínico rotineiro de canabinoides para sintomas neuropsiquiátricos relacionados à doença de Alzheimer não pode ser recomendado.

Heterogeneidade limita as conclusões

• Heterogeneidade substancial observada em quase todos os desfechos de eficácia, sobretudo nas medidas de agitação, apesar de as populações com demência e DA incluídas serem relativamente homogêneas;
• Heterogeneidade etiológica das populações incluídas, abrangendo DA, demência vascular, demência mista e coortes institucionalizadas, com substratos neurobiológicos distintos e respostas potencialmente diferentes às intervenções canabinoides;
• Análises de sensibilidade indicaram que a heterogeneidade foi amplamente determinada por resultados conflitantes de poucos ensaios influentes, evidenciando variabilidade no delineamento, nas características da intervenção e na avaliação dos desfechos;
• Diferenças marcantes entre os ECRs quanto a formulações de canabinoides, razões THC–CBD, estratégias de dose, duração do tratamento e protocolos de titulação, o que dificulta comparações diretas e pode obscurecer possíveis relações dose-resposta;
• Duração curta da maioria dos ensaios, limitando a avaliação de efeitos terapêuticos de longo prazo, de trajetórias cognitivas e de eventos adversos cumulativos;
• Dependência de medidas relatadas por cuidadores, como o CMAI e o NPI-NH, que podem introduzir variabilidade de mensuração influenciada por sedação, sobrecarga do cuidador ou efeitos de expectativa;
• O viés de publicação não pôde ser formalmente avaliado devido ao pequeno número de estudos disponíveis.

O que os resultados indicam na prática

• Canabinoides não devem ser usados para manejo de agitação, sintomas neuropsiquiátricos ou cognição na DA e em outras demências;
• Os efeitos colaterais foram, em geral, semelhantes entre os grupos, embora a sonolência tenha ocorrido com maior frequência com o uso de canabinoides;
• Ensaios maiores, de maior duração e metodologicamente rigorosos são necessários antes de qualquer incorporação à prática clínica rotineira.