PAF: tratamento, modalidades terapêuticas e eficácia

Neste terceiro e último episódio da PEBMED em parceria com a Pfizer, Marcelo Gobbo e Viviane Carvalho falarão sobre tratamento e modalidades terapêuticas da PAF.

Por ser uma doença grave e progressiva, estabelecer o estágio de PAF, Polineuropatia Amiloidótica Familiar, em que o paciente se encontra é fundamental porque alguns tratamentos, por exemplo, são indicados em alguns estágios específicos.

Ouça os dois primeiros episódios sobre PAF:

• PAF – Polineuropatia Amiloidótica Familiar e sinais de alerta
• PAF: investigação para diagnóstico precoce e diferenciais

Nos últimos podcasts falamos sobre a PAF, a Polineuropatia Amiloidótica Familiar. No podcast de número 1 falamos sobre a definição, histórico, apresentação e sinais de alerta. E no segundo falamos um pouco mais sobre a investigação, diagnóstico e também sobre os diagnósticos diferenciais. 

Hoje vou trazer pra vocês mais sobre o tratamento. Vou falar sobre as modalidades terapêuticas, mecanismos de ação e eficácia.  

Você poderia fazer uma pequena revisão para os nossos ouvintes? 

Sim, claro. Então…vamos relembrar um pouco antes de começarmos.  

Como falamos anteriormente, a PAF é uma doença crônica, progressiva, de herança autossômica dominante, que tem um envolvimento multissistêmico grave¹.

Para entendermos como tratar essa doença precisamos ter em mente aqueles conceitos fisiopatológicos que eu trouxe anteriormente.  

Essa forma de amiloidose é causada por mutações no gene da transtirretina (TTR), que vão resultar na agregação dessa proteína em fibrilas amiloides insolúveis¹.

A TTR é uma proteína sintetizada naturalmente pelo nosso organismo, principalmente no fígado, mas também no plexo coróide e no epitélio pigmentar da retina. E ela tem a função principal de fazer o transporte de tiroxina e retinol, a vitamina A.^1,2 

Normalmente, a TTR apresenta uma conformação tetramérica. Porém, pode ocorrer uma desestabilização dessa estrutura, e consequentemente, uma dissociação dessa conformação tetramérica em monômeros. E a partir de então ocorre a formação desses agregados amilóides ¹. 

Vamos entender ao longo desse podcast que as terapias tem como objetivo agir nessa cascata, ou impedindo a produção da TTR mutada, ou fazendo a estabilização da TTR pra que ela não mais se desestabilize e se dissocie, ou então por mecanismos gênicos¹.  

Por ser uma doença grave e progressiva, deve haver muitas diferenças entre os pacientes, alguns que chegam com manifestações iniciais e outros com maior gravidade, certo?   

Exatamente! Queria aproveitar e falar hoje também sobre os estágios da doença porque isso vai influenciar na tomada de decisão para o tratamento. 

Classicamente, na PAF falamos dos estágios de Coutinho, que foram propostos em 1980 e utilizamos até hoje³. 

São 3 estágios. Os três estágios de gravidade da PAF-TTR são classificados de acordo com a incapacidade de deambulação do paciente e o grau de assistência necessária. O estágio 1 é aquele em que o paciente pode ter alguma dificuldade na marcha mas não necessita de apoio para deambular. No estágio 2, o paciente necessita de apoio uni ou bilateral para a deambulação. E no estágio 3, o paciente já está restrito à cadeira de rodas ou ao leito.⁴ 

Além disso, existem outras escalas que podemos utilizar para avaliação clínica desses pacientes como por exemplo o score PND e a escala NIS, que são um pouco mais detalhadas.^4,5 

O score PND é dividido em I, II, IIIa, IIIb e IV. ^4,5 

No I há Distúrbios sensitivos nas extremidades, contudo a capacidade de deambulação encontra-se preservada. 

No II há dificuldade para deambulação, porém sem a necessidade de bengala. 

No IIIa é necessário uma bengala ou muleta para deambulação.  

No IIIb já é necessário duas bengalas ou duas muletas para deambulação (ou seja, apoio bilateral).

E no IV, é quando o  paciente está restrito à cadeira de rodas ou cama. 

Esses estágios e escalas te ajudam a escolher o tratamento a ser utilizado? 

Sim, na verdade as escalas de avaliação nos ajudam no acompanhamento desses pacientes, principalmente quanto à progressão. E estabelecer o estágio de PAF em que o paciente se encontra é fundamental porque alguns tratamentos, por exemplo, são indicados em alguns estágios específicos.  

Como é feito o tratamento da PAF? 

Antes de falar dos alvos específicos do tratamento a gente precisa reforçar que ninguém trata um paciente com PAF sozinho. Claro que o tratamento multidisciplinar é sempre importante na medicina, mas aqui em PAF isso é mandatório. 

Primeiro porque é uma doença sistêmica, então vamos ter manifestações de diversos órgãos e tecidos, além das possíveis complicações. O paciente precisará ser avaliado além do neurologista por outros especialistas a depender de suas manifestações como por exemplo pelo cardiologista, oftalmologista, gastroenterologista, dermatologista, fisiatra, nefrologista e urologista⁶. 

E é importantíssimo eu reforçar aqui que sem um bom trabalho de fisioterapia os pacientes não terão um bom resultado do tratamento, independente de qual seja. A fisioterapia regular é um dos pilares do tratamento. ^6,7 

Além do fisioterapeuta, um profissional fundamental para esses pacientes é o nutricionista. Pacientes com PAF tem muita perda ponderal que pode inclusive ser responsável pelo aumento da mortalidade desses pacientes e o acompanhamento com o nutricionista é imprescindível. ^6,7 

Além disso, o paciente também precisará da psicologia, fonoaudiologia e terapia ocupacional. ^6,7 

Então antes de falar da terapia específica para a doença em si não devemos esquecer da complexidade dessa doença e de tudo que ela envolve, sem esse olhar global sobre o paciente não se pode oferecer um tratamento adequado e de qualidade.  

Quais são os tratamentos aprovados? Eles estão disponíveis no Brasil? 

Partindo agora para o tratamento específico da doença.  

O fígado, conforme dito anteriormente, é a fonte primária mais comum da TTR. Portanto, o transplante hepático foi uma das primeiras opções terapêuticas, principalmente em pacientes jovens, com poucas manifestações¹.

O transplante hepático tem como objetivo prevenir a formação de depósitos amiloides adicionais, pela remoção do principal sítio de produção de qualquer TTR, mutada ou não⁷.

Mas a gente sabe que o transplante apresenta limitações por ser invasivo, associado a morbimortalidade perioperatória significativa, além dos efeitos adversos resultantes da imunossupressão prolongada ^1,8 

Além disso, pelo fato de não ser uma medida terapêutica curativa, o transplante deve ser realizado no estágio inicial (estágio I) da doença, antes do aparecimento das complicações que não serão revertidas com este procedimento.⁷ 

Agora, vamos falar mais a respeito das terapias farmacológicas. 

Os estabilizadores de TTR são pequenas moléculas conhecidas por se ligarem fortemente aos sítios desocupados dentro da TTR, induzindo estabilidade estrutura tetramérica nativa da TTR e isso então limita as taxas de dissociação do tetrâmero e consequentemente a amiloidogênese¹. 

O tafamidis meglumina é um estabilizador da TTR, e se mostrou eficaz na estabilização da TTR e redução da progressão da doença. ^7,9 

Em BULA, o tafamidis possui indicação para PAF em estágio inicial ou intermediário⁹. 

Este agente apresentou um perfil de segurança satisfatório e também uma melhora ou manutenção do status nutricional dos pacientes.⁷ 

Outro mecanismo de ação terapêutico é o RNA de interferência (RNAi). E pra entender temos que lembrar que todos nós temos um processo celular natural no qual pequenos RNAs de interferência (siRNAs) medeiam a clivagem de RNAs mensageiros específicos, resultando em uma redução da expressão de genes alvos¹.

Então foram formuladas nanopartículas lipídicas direcionadas ao fígado que contém RNAi específico para silenciar o gene mutante causador da amiloidose hereditária por transtirretina, é o que chamamos de silenciamento gênico. Isso então gera redução da TTR mutada¹. 

Existem também os oligonucleotídeos antisense. Estes oligonucleotídeos foram desenhados para inibir a produção de uma proteína específica. No caso da PAF, ele visa a redução da expressão gênica do gene codificador de TTR e dessa forma  há um bloqueio da síntese de TTR¹. 

Os Protocolos Clínicos e Diretrizes Terapêuticas (que conhecemos como PCDT) são documentos que estabelecem critérios para o diagnóstico da doença ou do agravo à saúde; o tratamento preconizado, e, quando couber; as posologias recomendadas. Ele também aborda sobre mecanismos de controle clínico e acompanhamento de acordo com as premissas do Ministério da Saúde. Devem ser baseados em evidência científica e considerar critérios de eficácia, segurança, efetividade e custo-efetividade das tecnologias recomendadas. ¹⁰ 

É importante ressaltar que temos PCDT para diversas doenças e é muito importante saber sobre o PCDT quando está acompanhando um paciente com determinada doença, principalmente naqueles pacientes do SUS com doenças mais raras ou que exigem medicações de alto custo.  

No caso de PAF, o PCDT foi publicado em 2 de outubro de 2018.⁷ 

No Brasil, o tafamidis meglumina é a única opção farmacológica disponível no SUS até o momento e é recomendado no PCDT para o tratamento de pacientes adultos com PAF sintomática em estágio inicial e não submetidos a transplante hepático. ^7,9 

 

Por fim, não podemos esquecer que o aconselhamento genético de pacientes e familiares também é altamente recomendado e deve ser feito com cautela e com um profissional capacitado, pois existem várias questões a serem analisadas individualmente⁶.  

O que gostaria de deixar de mensagem final pra quem nos ouve? 

Bom, primeiro eu queria agradecer pela oportunidade de falar sobre essa doença que ainda é muito desconhecida por muitos colegas e profissionais de saúde. 

Espero ter contribuído um pouco no entendimento sobre a PAF, que de fato é bastante complexa. E por ser uma doença tão grave é muito importante que todos nós conheçamos e possamos ter um grau de suspeição sobre ela, quando for o caso. 

Conseguimos abordar nesses 3 podcasts, desde os mecanismos fisiopatológicos, aspectos históricos, apresentação clínica, diagnóstico e tratamento.  

Obrigada de novo a todos vocês que se dedicaram a nos ouvir por aqui. Um abraço!

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