O que caracteriza uma doença rara? Síndrome de Dravet como doença rara e genética 

Atualmente, não há consenso sobre a definição exata de doença rara; entretanto, segundo o entendimento do Ministério da Saúde (Portaria nº 199, de 30 de janeiro de 2014), esse grupo de doenças caracteriza-se por afetar até 65 pessoas a cada 100 mil indivíduos, o que corresponde a aproximadamente 1,3 pessoas a cada 2.000 indivíduos.¹ Uma definição mais adotada internacionalmente classifica como raras as doenças que acometem menos de 1 em cada 2.000 pessoas.² Embora individualmente sejam pouco frequentes, em conjunto essas doenças representam um impacto relevante na saúde pública, estimando-se que entre 263 e 446 milhões de pessoas possam ser afetadas por alguma doença rara ao longo da vida em todo o mundo.¹˒²

Grande parte dessas doenças apresenta etiologia genética, isto é, resulta de mutações (variantes genéticas patogênicas) que podem variar desde alterações pontuais, como a substituição de um único nucleotídeo, até rearranjos envolvendo grandes porções do DNA ou mesmo cromossomos inteiros, como ocorre nas aneuploidias, a exemplo da síndrome de Down.²

Por vezes, diferentes doenças podem apresentar padrões fenotípicos semelhantes, e a identificação da etiologia genética específica pode ter implicações relevantes tanto no manejo terapêutico quanto no aconselhamento genético.² Esse é o caso da síndrome de Dravet (SD), doença caracterizada por crises convulsivas e atraso do neurodesenvolvimento, que se inicia habitualmente no primeiro ano de vida em crianças previamente hígidas, ocorrendo, na maioria dos casos, em decorrência de variantes genéticas patogênicas no gene SCN1A, com padrão de herança autossômica dominante.³-⁶

Manifestações clínicas da síndrome de Dravet

Os sintomas da SD iniciam-se geralmente antes dos 20 meses de idade, com crises convulsivas que podem ocorrer com ou sem febre e se manifestar de diferentes formas, incluindo crises tônico-clônicas clássicas, hemiclônicas, mioclônicas e crises focais com prejuízo da consciência.⁴˒⁵

A doença apresenta curso tipicamente desafiador, com controle das crises frequentemente difícil em uso dos fármacos antiepilépticos usualmente preconizados para outras formas de epilepsia, sendo muitas vezes necessária a associação de múltiplos medicamentos.³˒⁴ Os pacientes costumam evoluir subsequentemente com prejuízos do neurodesenvolvimento, geralmente mais evidentes a partir do segundo ano de vida.⁴

A SD pode ser fatal em até 20% dos casos, uma vez que a morte súbita inesperada na epilepsia (SUDEP, sigla em inglês para Sudden Unexpected Death in Epilepsy), assim como a progressão das crises epilépticas para quadros clínicos mais severos (como o status epilepticus) podem ocorrer durante a evolução da doença. Uma tendência à melhora tanto da frequência quanto da gravidade das crises pode ocorrer durante a adolescência e a vida adulta.⁴˒⁵˒⁶ Nessa faixa etária, as crises convulsivas noturnas passam a constituir o padrão predominante.⁴

Ainda assim, é frequente que indivíduos acometidos pela doença apresentem distúrbios significativos do neurodesenvolvimento, como deficiência intelectual, prejuízos de linguagem, distúrbios do sono, déficits motores e de marcha, além de alterações comportamentais que trazem impacto importante ao longo de toda a vida do indivíduo.⁴˒⁶ Essas comorbidades geralmente demandam cuidados contínuos em saúde.⁴

Investigação genética

Segundo o mais recente Consenso Internacional sobre SD, que incluiu a avaliação de especialistas, bem como de cuidadores de pacientes com a doença, está indicada a investigação genética em crianças entre 2 e 15 meses de idade com história de crises convulsivas recorrentes, focais ou generalizadas, com ou sem febre.³ Além disso, também devem ser submetidas a essa investigação crianças entre 6 e 15 meses de vida que apresentem crises hemiclônicas breves sem febre e aquelas entre 2 e 15 meses com crises hemiclônicas breves, porém recorrentes com ou sem febre.³ Usualmente, recomenda-se a realização de painéis genéticos para epilepsias, uma vez que o custo é semelhante ao da investigação direcionada exclusivamente ao gene SCN1A.³

A maioria dos casos da doença decorre de mutações de novo, isto é, não herdadas. Esse aspecto é particularmente relevante para o aconselhamento genético, uma vez que a chance de recorrência da doença em uma mesma família é extremamente baixa.⁶ Além da SD, variantes no gene SCN1A também estão associadas a outros fenótipos, incluindo síndromes epilépticas mais leves, que podem apresentar boa resposta terapêutica inicial, síndromes de convulsão febril familiar e uma condição conhecida como enxaqueca hemiplégica familiar.⁶ Variantes nesse gene também podem estar associadas a fenótipos mais graves, como a síndrome de West.⁶

Cerca de 20–30% dos casos de SD não apresentam variantes patogênicas em SCN1A. Nesses casos, atualmente são considerados outros 12 genes na investigação genética, sendo PCDH19 o mais frequentemente implicado.⁵˒⁶ Entre os demais genes potencialmente relacionados ao fenótipo da SD, destacam-se SCN2A, SCN8A, SCN1B, KCNA2, GABAR, GABRA2, GABRB3, GABRG2, HCN1, CHD2, CPLX1, STXBP1 e ALDH7A1.⁵˒⁶

Com o maior acesso às tecnologias genômicas, o diagnóstico da SD tem ocorrido de forma cada vez mais precoce, o que é fundamental, considerando que, nesses pacientes, algumas opções terapêuticas comumente utilizadas no tratamento da epilepsia são contraindicadas, como a lamotrigina, podendo inclusive exacerbar as crises e acarretar impactos negativos relevantes no neurodesenvolvimento dessas crianças.³˒⁴˒⁵ Além disso, o diagnóstico precoce possibilita o início de terapias modificadoras da doença, quando apropriadas e disponíveis.³

Conclusão

A SD é uma doença neurológica rara e monogênica, onde os testes genéticos são de grande importância para apoiar o diagnóstico clínico e auxiliar na otimização do tratamento anticonvulsivante e no uso de terapias modificadoras da doença, com potencial redução de comorbidades e melhora da qualidade de vida dos pacientes e de suas famílias.

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