Congressos Pediátricos - Mal epiléptico refratário: Manejo clínico e farmacológico

No segundo dia do 1º Congresso Mundial de Urgências e Emergências Pediátricas, realizado em São Paulo/SP, de 25 a 28 de março, o Dr. Pedro Bonifácio Rino (Argentina) abordou o tema “Mal epiléptico refratário: Manejo clínico e farmacológico”, um dos destaques do evento.

O estado de mal epiléptico (EME) refratário (EMER) se caracteriza por crises convulsivas que persistem além de 30–60 minutos e após a administração de doses adequadas de benzodiazepínicos (medicamentos de primeira linha) e de pelo menos um fármaco de segunda linha. Após ausência de resposta aos fármacos de primeira e segunda linha, o tratamento deve ser escalonado. Em pacientes com EMER em curso, a preparação para uma infusão contínua de fármacos de terceira linha deve ocorrer simultaneamente à administração de um anticonvulsivante de segunda linha diferente. Erros comuns, segundo o Dr. Pedro, consistem em não escalar o tratamento e repetir, por exemplo, múltiplas doses de benzodiazepínicos ou utilizar doses subterapêuticas de benzodiazepínicos e/ou de fármacos de segunda linha.

Midazolam

O palestrante mencionou que o midazolam é a “opção menos imperfeita”. Trata-se de um agente sedativo-anestésico mais frequentemente utilizado como primeira escolha em infusão intravenosa (IV) contínua. O controle do EMER com o midazolam é obtido em 50–70% dos casos (especialmente quando utilizado como primeira medicação de terceira linha – quando é a primeira droga usada após a falha das terapias iniciais). É eficaz (em proporção significativa), rápido, titulável, reversível, de ampla experiência clínica e apresenta mínimos efeitos colaterais cardiovasculares (a hipotensão pode ser menos comum do que com pentobarbital, sendo mais frequente em doses mais altas). As desvantagens incluem uma meia-vida curta (1–4 horas), podendo aumentar significativamente após dias de uso; a taquifilaxia é comum e os efeitos anticonvulsivantes podem cessar rapidamente após a suspensão, com recorrência do EME.

Doses:

• Bolus inicial: 0,2 mg/kg IV;
• Infusão contínua: 0,05 mg/kg/h (> 50 kg: 2 mg/h).

Crises convulsivas de escape:

• Bolus adicionais: 0,1–0,2 mg/kg;
• Titulação da infusão: aumento de 0,05–0,1 mg/kg/h a cada 3–4 horas.

Tiopental/Pentobarbital 

São agentes sedativos-anestésicos de segunda escolha mais frequentemente utilizados. Possuem menor dependência do receptor GABA sináptico, maior duração da abertura dos canais com bloqueio do ácido-amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxazol-propiônico. São comumente utilizados quando o midazolam falha e é necessária supressão eletroclínica profunda. O pentobarbital não está disponível no Brasil.

O tiopental e o pentobarbital promovem supressão eletroclínica, porém estão associados a efeitos hemodinâmicos relevantes, como hipotensão, depressão miocárdica e edema pulmonar, além de complicações significativas que incluem depressão respiratória, redução do débito cardíaco, supressão de medula óssea, íleo e sedação prolongada. Dessa forma, sua utilização exige condições estruturais adequadas, com necessidade de intubação orotraqueal, ventilação mecânica, monitorização de pressão intravascular e suporte com agentes inotrópicos e/ou vasopressores.

Propofol

É raramente utilizado em crianças e seu uso deve ser estritamente limitado devido ao risco de síndrome da infusão de propofol (PRIS). Existe um delicado equilíbrio entre a dose necessária para cessar o EME, geralmente acima de 5 mg/kg/h, e o limite considerado mais seguro, abaixo de 5 mg/kg/h, o que impõe a constante ponderação entre o controle das crises e a toxicidade medicamentosa.

A PRIS é uma condição potencialmente fatal caracterizada pela presença de, pelo menos, um dos seguintes achados: acidose metabólica grave, rabdomiólise, alterações no eletrocardiograma (ECG) com ou sem colapso cardiovascular, hiperlipidemia, insuficiência renal, elevação de enzimas hepáticas e aumento do lactato. Está associada à falência mitocondrial, com maior risco em situações de doses elevadas de infusão (acima de 67 mcg/kg/min ou 4 mg/kg/h), administração prolongada por mais de 48 horas e em crianças, especialmente naquelas em dieta cetogênica.

Para ilustrar, o Dr. Pedro citou um estudo retrospectivo norte-americano recentemente publicado em que terapias de infusão de primeira linha no EMER foram avaliadas em 7.446 pacientes adultos, comparando midazolam (n=5.310) e propofol (n=2.136). O uso de midazolam associou-se a melhores desfechos clínicos, incluindo menor mortalidade em 30 dias, menor ocorrência de acidose láctica, menor incidência de rabdomiólise, menor hipertrigliceridemia, além de menor necessidade de traqueostomia e de ventilação mecânica (Thorman et al., 2026).

Abaixo, segue um resumo destes fármacos elaborado pelo palestrante:

Fármaco	Mecanismo principal	Relação com endocitose do GABA	Controle eletroclínico	Riscos clínicos
Midazolam	Modulador alostérico do GABA	Eficácia reduzida, mas persiste (receptores extra e sinápticos)	Controle inicial: 50–70% Alta taxa de recorrência ao tentar reduzir	Melhor perfil hemodinâmico inicial
Tiopental/pentobarbital	↑ duração de abertura do GABA + ↓ AMPA	Menor dependência do GABA sináptico	Maior taxa de supressão completa (burst-suppression)	Hipotensão Infecções Ventilação mecânica prolongada
Propofol	GABA + bloqueio indireto de NMDA	Mais potente que benzodiazepínicos, mas ainda dependente do GABA	Controle rápido das crises Maior supressão no EEG	Risco de síndrome da infusão de propofol

Cetamina

Atua como antagonista do receptor NMDA e, embora haja evidências provenientes de séries de casos e estudos observacionais sugerindo que pode ser útil no EMER, o nível de evidência disponível ainda é baixo, além de não haver padronização quanto à dose e à duração do tratamento, razão pela qual não é considerada padrão de cuidado.

O palestrante mencionou uma revisão publicada em 2025 por Giuseppe Magro que mostra que casos de EMER a benzodiazepínicos podem exigir uma abordagem diferente, direcionada ao estado de sinalização GABA não responsiva mediada por receptores NMDA/AMPA, como a politerapia combinada com cetamina desde o início. Uma revisão de nove estudos indica que bolus de cetamina e midazolam são eficazes em casos refratários a benzodiazepínicos. Além disso, a administração mais precoce de cetamina, especialmente nas primeiras 12 horas do início do EME, está significativamente associada a melhor controle das crises, enquanto doses inferiores a 0,9 mg/kg/h mostraram-se ineficazes para interromper o EME.

Lacosamida

A eficácia vem sendo demonstrada por um número crescente de relatos de casos e séries, sobretudo em adultos, permanecendo limitada a evidência publicada em crianças, tendo como principal vantagem a disponibilidade tanto em formulações oral quanto IV, o que permite integração facilitada no ambiente de terapia intensiva.

Topiramato

Há relatos de casos e pequenas séries que sugerem eficácia, seja com doses iniciais baixas ou com doses de ataque mais elevadas. No entanto, apresenta como limitação a ausência de formulação IV, restringindo seu uso às vias enterais em ambiente de terapia intensiva.

Dieta cetogênica

Promove uma mudança metabólica ao forçar o cérebro a utilizar corpos cetônicos ao invés de glicose, melhorando a função mitocondrial e reduzindo a excitabilidade neuronal. Além disso, exerce efeito anticonvulsivante por meio da modulação do metabolismo energético cerebral e do aumento da produção de GABA, bem como efeito anti-inflamatório ao atuar como agente neuroprotetor e anti-inflamatório.

Atenção

Durante a terapia contínua com medicamentos anticonvulsivantes, deve-se manter ou administrar pelo menos um fármaco de ação mais prolongada, como fenitoína, levetiracetam e/ou valproato, com o objetivo de sustentar o controle das crises. É essencial garantir níveis terapêuticos elevados de ao menos um desses agentes durante a infusão contínua e antes da sua redução gradual.

No EMER, não existe um fármaco perfeito, sendo necessária a escolha daquele que seja “menos imperfeito” para aquele paciente e naquele momento. Além disso, a decisão terapêutica não deve se basear exclusivamente na fisiopatologia, mas sim em uma criteriosa ponderação entre riscos e benefícios.

Eletroencefalograma (EEG)

A duração das infusões contínuas de agentes sedativo-anestésicos, tipicamente conduzidas em neurologia pediátrica e em unidades de terapia intensiva pediátrica. Deve também ser guiada por titulação terapêutica com o objetivo de cessar tanto as crises clínicas quanto as eletrográficas, conforme confirmado por monitorização com EEG. Dessa forma, é recomendada a redução gradual da dose com monitorização contínua para evitar recorrência das crises, e, caso haja recidiva, a dose deve ser novamente aumentada para restabelecer a supressão, seguida de novas tentativas de redução mantendo o controle das crises.

A monitorização contínua por EEG é essencial durante o tratamento do EMER. Isso porque, quanto mais tempo o EME persiste, menos convulsivo ele parece clinicamente. Sendo assim, o EEG é necessário para confirmar que as crises foram adequadamente tratadas, guiar o uso de medicações anticonvulsivantes, avaliar o nível de supressão alcançado e monitorar recidiva das crises, especialmente durante a redução das infusões contínuas.

EME super-refratário

É caracterizado pela persistência por mais de 24 horas ou recorrência durante a retirada das terapias e pode demandar abordagens adicionais que incluem estratégias metabólicas, como a dieta cetogênica com produção de corpos cetônicos (beta-hidroxibutirato), intervenções de imunomodulação, como metilprednisolona, imunoglobulina IV e plasmaférese, bem como tratamento cirúrgico direcionado ao foco epileptogênico.

NORSE (EMER de início recente)

Caracteriza-se pela ausência de causa estrutural, tóxica ou metabólica aguda claramente identificável nas primeiras 72 horas após a apresentação, bem como pela inexistência de doença neurológica prévia.

A FIRES (síndrome epiléptica relacionada à infecção febril) constitui uma subcategoria de NORSE, definida por quadro febril pródromo iniciado entre duas semanas e 24 horas antes do início do EMER, com ou sem febre no momento do início das crises; sua fisiopatologia envolve uma resposta inflamatória sistêmica com tempestade de citocinas, especialmente IL-1 e IL-6, sendo recomendada estratégia terapêutica com imunoterapia precoce, incluindo metilprednisolona, imunoglobulina IV, rituximabe, tocilizumabe e anakinra, além de dieta cetogênica, sem aguardar a falha completa das medicações anticonvulsivantes.

Complicações sistêmicas

Frequentemente acompanham crises prolongadas, havendo uma evolução da resposta fisiológica ao longo do tempo que passa de uma fase de compensação hiperadrenérgica para um estado de descompensação metabólica. Essas alterações podem contribuir significativamente para morbidade e mortalidade, além de se manifestarem como condições potencialmente fatais mesmo de forma independente da atividade elétrica das crises. Incluem:

• Hipoxemia e falência metabólica, decorrentes de ventilação prejudicada, aumento do consumo de oxigênio, hipersalivação e secreções traqueobrônquicas, sendo que as crises associadas à hipoxemia levam a distúrbios metabólicos como redução da glicose cerebral, acidose láctica e depleção de ATP cerebral, e, nos casos mais graves, a hipoxemia e a acidose comprometem a função miocárdica, reduzem o débito cardíaco e podem causar hipotensão, estabelecendo um ciclo de agravamento da disfunção celular;
• Acidemia: complicação sistêmica frequente, caracterizada pela ocorrência comum de acidose metabólica, especialmente láctica, e acidose respiratória, sendo observado pH inferior a 7 em aproximadamente 13% dos casos;
• Alterações da glicose: seguem um padrão bifásico, inicialmente marcado por uma descarga catecolaminérgica que leva à hiperglicemia, e, com a persistência das crises, evoluem para um estado em que a demanda metabólica supera a oferta, culminando em depleção metabólica e hipoglicemia;
• Alterações circulatórias: também seguem um padrão bifásico, inicialmente caracterizado por aumento da frequência cardíaca, pressão arterial e pressão venosa central, com elevação do fluxo sanguíneo cerebral em cerca de 200 a 700%, e posteriormente evoluindo para uma fase de descompensação, com queda da pressão arterial e redução do fluxo sanguíneo cerebral, que, embora ainda acima do normal, torna-se inadequado diante de uma demanda metabólica aumentada que supera a oferta;
• Aumento da pressão intracraniana (PIC) e edema cerebral: desencadeados por fatores como acidose metabólica, hipóxia, retenção de CO₂ com consequente vasodilatação e aumento do fluxo sanguíneo cerebral. Esse conjunto de alterações eleva a PIC e compromete a entrega de oxigênio ao tecido cerebral, culminando em lesão cerebral secundária;
• Hipertermia, rabdomiólise e lesão renal aguda: as contrações musculares generalizadas levam à rabdomiólise, com consequente hipercalemia e liberação de enzimas musculares, e esse processo pode evoluir para lesão renal aguda, sobretudo quando associado à mioglobinúria e hipotensão.
• Leucocitose: presente em cerca de 60% dos casos, frequentemente decorrente de demarginação relacionada ao estresse e não necessariamente associada a infecção;
• Pleocitose no líquido cefalorraquidiano: observada em aproximadamente 13% dos casos, a qual não decorre, necessariamente, de meningite ou encefalite.

Suporte clínico nas complicações sistêmicas

Deve ter como objetivo assegurar perfusão sistêmica e cerebral adequadas, reduzindo o estresse metabólico neuronal, o que inclui a oferta de oxigênio suplementar, evitar o tratamento da hipertensão até que as crises estejam controladas, manter o volume intravascular com tratamento precoce da hipovolemia e antecipação de hipotensão relacionada a fármacos. Além disso, deve-se manter a temperatura corporal entre 36 °C e 37,5 °C por meio de medidas de termorregulação e antipiréticos, bem como garantir níveis de eletrólitos e glicemia dentro ou próximos da normalidade.

 Conclusão

O EMER exige abordagem imediata, pois o tempo é fator crítico, não existindo medicação milagrosa e havendo evidência ainda limitada para terapias de terceira linha. Dessa forma, a adoção de protocolos estruturados e a atuação de equipes treinadas são determinantes para a melhora dos desfechos clínicos.

Acompanhe a cobertura do 1º Congresso Mundial, em conjunto com o 5º Congresso Brasileiro e o 5º Congresso Paulista de Urgências e Emergências Pediátricas

Live Afya

Acompanhe no dia 30/03, às 19h, a live com os destaques do 1º Congresso Mundial, em conjunto com o 5º Congresso Brasileiro e o 5º Congresso Paulista de Urgências e Emergências Pediátricas, realizado entre 25 e 28 de março em São Paulo/SP.

Link para se inscrever na live: https://io.pedpapers.com.br/blog-cong-mundial-ped-2026