A utilização de drogas inibidoras de PARP em pacientes cujos tumores apresentam mutação em BRCA1 e BRCA2 já é amplamente utilizada em diversos protocolos dentro da oncologia.
Considerando o aumento na incidência de tumores diagnosticados com essas mutações, especialmente no subtipo triplo negativo, esse trabalho buscou explorar a possibilidade de associação entre inibidores de PARP e quimioterapia neoadjuvante de forma que fosse tolerável para os pacientes, uma vez que essa combinação já se mostrou com alto perfil de toxicidade.
O uso de iPARP em monoterapia neoadjuvante em pacientes com câncer de mama triplo negativo e mutação em BRCA já havia demonstrado benefício em resposta patológica completa, porém esta foi inferior ao tratamento com quimioterapia padrão.
Os autores destacam que, quando esse estudo foi desenhado, ainda não era padronizada a utilização de imunoterapia no tratamento neoadjuvante nesse cenário. Esse trabalho busca mostrar como os autores identificaram um possível esquema em ensaios pré-clínicos e sua aplicação em estudos fase II/III.
Métodos
Na fase pré-clínica, entre 2012 e 2014, foram utilizados dois modelos animais, sendo um grupo com imunidade intacta e outro com sistema imune supresso. Os pesquisadores estudaram o melhor momento para associação entre as drogas buscando avaliar o dano ao DNA induzido pela ação da carboplatina e olaparibe, definindo que esse seria o momento de maior eficácia da combinação.
Nesses experimentos, foi observado que o dano ao DNA causado pela carboplatina na medula, se resolvido em 48 horas, não seria mais potencializado pelo olaparibe, mas que o tratamento com iPARP poderia ainda potencializar esse dano nas células tumorais. Após essa fase, os novos experimentos confirmaram que esse intervalo seria ideal tanto para manter a eficácia das medicações quanto para limitar a toxicidade medular.
No próximo estágio, foi desenhado um estudo randomizado fase II/III com pacientes que apresentavam mutação germinativa em BRCA. Foram elegíveis pacientes com idade entre 16 e 70 anos, com diagnóstico confirmado de câncer de mama HER2 negativo e estágio T1–4/N0–3 e ECOG PS 0 ou 1.
Inicialmente foi avaliada a segurança na combinação de olaparibe com carboplatina e paclitaxel, seguindo após para a comparação entre o esquema selecionado e quimioterapia isolada, sendo o endpoint primário resposta patológica completa e os endpoints secundários sobrevida livre de eventos e sobrevida global. Paciente com câncer de mama triplo negativo em estágio inicial BRCAwt foram também avaliadas separadamente.
Os esquemas de tratamento consistiam em carboplatina AUC 5 no D1 e paclitaxel 80mg/m2 no D1, D8 e D15 a cada 21 dias por 4 ciclos, seguido de três ciclos de quimioterapia contendo antracíclicos e cirurgia. Olaparibe foi avaliado do D+3 ao D+14 e do D-2 ao D+10, sendo escolhido o primeiro esquema.
Resultados
No braço BRCAm os resultados mostraram que o grupo tratado com olaparibe não teve ganho quanto a RPC, mas apresentou melhor SLE e SG, enquanto no braço BRCAwt não houve nenhum benefício nesses parâmetros.
Conclusão e mensagem prática
Os autores destacam também que os principais achados desse estudo são que a combinação de olaparibe com quimioterapia quando feita com esse esquema de intervalo é segura e traz ganho em SLE e SG em pacientes com BRCAm e que nessas pacientes não houve associação entre RPC e dados de sobrevida.
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