Tratamento do câncer de pulmão não pequenas células com mutações HER2

O HER2 (Receptor 2 do fator de crescimento epidérmico humano) é um receptor de tirosina-quinase encontrado na membrana de células epiteliais normais e tem papel de ativação de vias de sinalização intracelular, levando a crescimento e diferenciação celular, podendo apresentar-se hiperexpresso ou mutado em algumas neoplasias malignas.^1,3 É bem estabelecido enquanto biomarcador-alvo, passível de tratamento, para tumores de mama e estômago. Nos últimos anos, vem sendo estudado e demonstrou sua atividade promissora para pacientes previamente tratados de outros sítios tumorais, como câncer colorretal, glândula salivar, trato biliar e especialmente pulmão.^2,3

No contexto de tumores de pulmão não pequenas células, a mutação do HER2 é mais comumente encontrada em mulheres e em pacientes que nunca fumaram.⁴ O National Comprehensive Cancer Network Guideline (NCCN) recomenda sua testagem em todos os pacientes com câncer de pulmão não pequenas células metastático, junto ao painel com as demais alterações alvo- moleculares já estabelecidas: EGFR, ALK, KRAS, ROS1, BRAF e NTRK e HER2.¹

Trastuzumabe deruxtecana (T-DXd) é um conjugado de anticorpo- medicamento que associa o trastuzumabe, um anticorpo monoclonal direcionado para receptor HER2, ao deruxtecana, composto por um ligante associado a um inibidor de topoisomerase I. Sua atividade é conhecida para pacientes com mutação/hiperexpressão do HER2.⁵ No câncer de pulmão não pequenas células, a droga foi testada inicialmente no estudo de fase 2 DESTINY-Lung01, pacientes com doença metastática ou irressecável com mutações HER2 ativadoras e progressão após tratamento padrão. Demonstrou atividade antitumoral, surgindo como nova possibilidade de terapia alvo-molecular.⁵

O estudo DESTINY-Lung02, também de fase 2, avaliou eficácia e segurança do uso de trastuzumabe deruxtecana em pacientes com câncer de pulmão não pequenas células irressecável ou metastático com mutação HER2 ativa previamente tratados. Foram randomizados 152 pacientes para receber T-DXd nas doses 5,4 mg/kg ou 6,4 mg/kg a cada 3 semanas. Dos 102 pacientes que receberam T-DXd 5,4 mg/kg, um paciente apresentou resposta completa e 49 tiveram resposta parcial. A mediana de sobrevida livre de progressão foi de 9,9 meses e a estimativa de sobrevida global em 12 meses foi de 67% na dose de 5,4 mg/kg. Tais respostas aconteceram independentemente dos tratamentos prévios realizados.⁶

Em análise de segurança, o efeito adverso de qualquer grau mais comum da droga foi náusea, seguido de neutropenia, fadiga e perda de apetite. Efeitos adversos grau 3 ou mais aconteceram em 38,6% do grupo que fez uso de 5,4mg/kg e em 58% daqueles que utilizaram 6,4 mg/kg, sendo observadas de forma mais destacada neutropenia e anemia.

Foi relatada descontinuação da droga por efeitos adversos em 13,9% e 20% dos pacientes em cada grupo, respectivamente.5 Pneumonite ou doença pulmonar intersticial (ILD, do termo, em inglês, interstitial lung disease) relacionada à droga ocorreram em 12,9% dos pacientes no grupo que recebeu 5,4 mg/kg e em 28% no grupo que recebeu 6,4 mg/kg.⁶

Nos casos de doença pulmonar intersticial ou pneumonite induzida por T- DXd, o tratamento deve ser permanentemente descontinuado se houver toxicidade grau 2-4. Em casos de toxicidade grau 1, poderá ser retomado na mesma dose se houver resolução completa do quadro em menos de 28 dias, ou retomar em dose reduzida caso essa resolução aconteça mais de 28 após início do quadro.⁷

Pneumonite e ILD são relevantes toxicidades ao uso de T-DXd. Portanto, o manejo adequado deve ser amplamente conhecido pelos oncologistas. Monitorar cuidadosamente, identificar precocemente e manejar baseando-se nos guidelines específicos reduz o risco de evento grave.7 Na dose de 5,4 mg/kg, observou-se menor relação com pneumonite e ILD. Além da resposta clinicamente significativa e durável, a dose de 5,4mg/kg apresentou um perfil de toxicidade favorável, contribuindo para o uso dela nessa indicação.⁶

Com a demonstração das taxas de resposta clinicamente significativas e perfil de toxicidade aceitável, os estudos DESTINY-Lung 01 e 02 trazem como opção terapêutica o trastuzumabe deruxtecana (T-DXd), na dose de 5,4 mg/kg a cada três semanas, como indicação de tratamento para adultos com câncer de pulmão não pequenas células irressecável ou metastático cujos tumores tenham mutações ativadoras HER2 e também tenham recebido terapia sistêmica prévia.^5,6,8