Quais pacientes apresentam maior benefício clínico nos tratamentos com nivolumabe?

A incorporação da imunoterapia ao tratamento de primeira linha do câncer gastroesofágico avançado representou um avanço relevante em um cenário historicamente associado a sobrevida global (SG) inferior a um ano. O estudo CheckMate 649 (CM-649) demonstrou benefício significativo de SG e sobrevida livre de progressão com nivolumabe associado à quimioterapia em pacientes com PD-L1 CPS ≥ 5, estabelecendo esse regime como padrão terapêutico. Em contraste, nivolumabe + ipilimumabe não atingiu significância estatística em SG. Diante disso, em 2025 foi publicada, na Nature, uma análise exploratória da população CM-649 com o objetivo de identificar biomarcadores preditivos capazes de discriminar subgrupos com maior benefício clínico para cada estratégia imunoterápica. 

Desenho metodológico 

O estudo é análise exploratória pós-hoc baseada nas análises genômicas por whole-exome sequencing (WES) e RNA sequencing (RNA-seq) das amostras tumorais da população que recebeu quimioterapia + nivolumabe, nivolumabe + ipilimumabe e quimioterapia isolada, correspondendo a um total de 2394 pacientes analisados. As populações eram razoavelmente homogêneas e o tempo de seguimento mínimo foi de 3 anos. Os tumores foram classificados em subtipos moleculares (CIN, GS, hipermutado/MSI-H e EBV-positivo), presença de tumor mutational burden (TMB), alterações genéticas em KRAS e assinaturas de expressão gênica relacionadas a inflamação, estroma, angiogênese, hipóxia, proliferação e células T reguladoras.  

Resultados  

Os resultados demonstraram heterogeneidade substancial de benefício conforme o perfil molecular: 

• Tumores hipermutados/MSI-H apresentaram o maior benefício de SG com terapias baseadas em nivolumabe, tanto com quimioterapia quanto com ipilimumabe, com hazard ratios consistentemente mais favoráveis em relação à quimioterapia isolada. 

• EBV-positivo e tumores genomicamente estáveis mostraram tendência a maior benefício com nivolumabe + quimioterapia, enquanto tumores CIN derivaram benefício mais modesto. 

• Alterações em KRAS estiveram associadas a maior benefício de SG exclusivamente com nivolumabe + quimioterapia, não sendo observado o mesmo padrão com imunoterapia isolada. 

• Para nivolumabe + ipilimumabe, o benefício foi mais evidente em tumores com altas assinaturas inflamatórias e de células T reguladoras (Treg), independentemente do status de PD-L1, sem evidência de prejuízo precoce de sobrevida. 

Veja também: CHECKMATE 7FL: associação de nivolumabe e quimio no câncer de mama

Para refletir 

– Insuficiência do CPS: A heterogeneidade sugerida entre as populações que derivam mais ou menos benefício de imunoterapia, considerando que todas possuíam o biomarcador aprovado para a indicação (CPS ≥ 5), sugere mais uma vez a dificuldade em se selecionar com robustez os pacientes-alvo dessas medicações, mesmo na oncologia atual, molecularmente mais avançada. Ainda há lacunas de conhecimento significativas sobre os diferentes mecanismos carcinogênicos que levam à doença invasiva, que culminam nas diferentes respostas terapêuticas apresentadas. 

– O alcance da análise pos-hoc: Devemos considerar que uma análise retrospectiva e exploratória possui limitações estatísticas significativas. As sugestões levantadas devem ser consideradas encorajadoras para ensaios prospectivos que, de fato, levantem maior nível de evidência. 

O que considerar para a prática clínica 

Nivolumabe + quimioterapia permanece o padrão em pacientes com CPS ≥ 5. Mas, os resultados apoiam a hipótese de que subgrupos com assinaturas inflamatórias específicas podem se beneficiar da individualização do regime terapêutico com base na subtipagem molecular, mesmo neste subgrupo. É provável vermos em breve análises prospectivas de biomarcadores que estimulem com mais robustez esta discussão.