Quais os efeitos da metformina em pacientes sobreviventes de câncer de mama?

O MetBreCS trial, um estudo publicado em maio na revista Nature, trouxe resultados importantes a respeito da relação que o controle de diabetes tem no tratamento de cânceres. Mais especificamente, o estudo se baseia no fato de que doenças como obesidade e diabetes mellitus tipo 2 aumentam o risco de câncer de mama na pós-menopausa e na influência da insulina nas vias de sinalização tumoral em células epiteliais que expressam esse receptor. 

A ação da insulina, em associação com a sinalização estrogênica, é capaz de estimular a proliferação celular através das vias RAS/MAPK e PI3K/AKT e traz como possibilidade a utilização de medidas terapêuticas visando o bloqueio dessas vias. Os autores destacam que o uso da metformina em pacientes com diabetes e câncer de mama em tratamento neoadjuvante mostrou efeitos inibitórios na progressão tumoral em outros estudos.  

Com a metformina, há a ativação da via AMPK, que melhora a sensibilidade à insulina, o que pode justificar seus efeitos antitumorais. Nesse estudo, essa hipótese foi investigada através da utilização de sequenciamento de RNA do tecido mamário. 

Métodos 

Foram incluídos 36 pacientes na pré e pós menopausa, com câncer de mama já tratado e estratificadas para receber tratamento com metformina ou placebo, com todas as pacientes na pré menopausa randomizadas para o grupo experimental.  

O end point primário seria avaliação de alterações no índice de Ki67 na mama contralateral, mas que não foi avaliado por número reduzido de participantes. Os end points secundários avaliados foram biomarcadores circulantes, hormônios esteroidais e perfil de expressão gênica nos tecidos.  

Foram analisados perfis transcriptômicos, metabolômicos e hormonais em amostras de tecido mamário e sangue de participantes tratadas com metformina por um ano, comparadas ao grupo placebo. 

Resultados 

Quanto aos principais achados, os autores destacaram que a metformina foi capaz de reduzir a expressão de genes ligados ao crescimento tumoral e à resposta imune, como MS4A1, HBA2, MT-RNR1/2, EGFL6 e FDCSP no tecido mamário de mulheres pós-menopausa, havendo também diminuição de aminoácidos importantes para a proliferação celular, como arginina e citrulina, associados também à menor ativação de células imunes. 

A influência do tratamento no metabolismo foi vista em mudanças em lipídios e aminoácidos, que podem estar relacionados à ação da metformina sobre o metabolismo energético e inflamação. 

Quanto aos hormônios sexuais, houve queda nos níveis de estrona e estradiol após o tratamento, além de um possível mecanismo de regulação através de alterações em genes relacionados ao metabolismo de esteroides (CYP11A1 e CYP1B1). 

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Conclusão e mensagem prática 

O trabalho conclui que a metformina promove alterações específicas na expressão gênica, no metabolismo e nos hormônios sexuais em mulheres pós-menopausa sobreviventes de câncer de mama. Essas mudanças podem contribuir para reduzir o risco de novos tumores, embora o estudo tenha limitações, como o número pequeno de participantes e a impossibilidade de avaliar diferenças entre subtipos de câncer.