PD-L1 e toxicidade aos inibidores de PD-1/PD-L1 em CPNPC: análise associativa

O câncer de pulmão não pequenas células apresenta ainda, a despeito dos avanços terapêuticos atuais, alta incidência e grande índice de mortalidade.  

O uso de inibidores de checkpoint imune configura-se como tratamento padrão em diversos cenários, com perfil de toxicidade variável e sem marcadores preditivos bem definidos de baixa tolerância. 

Esse estudo busca avaliar o perfil de toxicidade das drogas inibidoras de PD-1/PD-L1 e a possível relação entre os efeitos adversos relacionados ao tratamento e a expressão de PD-L1, sendo esse um possível biomarcador preditivo de toxicidade.  

Métodos 

Para tanto, foi realizada revisão sistemática na literatura por três pesquisadores de forma independente, avaliando também trabalhos ainda em curso e não publicados. Foram excluídos aqueles que utilizaram inibidores de PD-1/PD-L1 como terapias combinadas, tendo em vista o risco de viés ao analisar mais de um tratamento concomitantemente. 

Foram incluídos 26 estudos prospectivos que avaliaram pacientes com câncer de pulmão não pequenas células, utilizando inibidor de PD-1/PD-L1 em monoterapia e com resultados quanto aos efeitos adversos relacionados ao tratamento.  

Todos os estudos foram conduzidos em múltiplos centros, com 65,4% envolvendo inibidores de PD-1 (pembrolizumabe e nivolumabe) e 34,6% com inibidores de PD-L1 (durvalumabe e atezolizumabe). A maioria dos estudos focava em pacientes com doença irressecável e 57,7% abordavam esse tratamento em primeira linha. A idade mediana dos participantes foi de 59-76 anos. 

Resultados 

A incidência de efeitos adversos que levaram à descontinuação do tratamento foi de 7,1%, sendo inferior nos pacientes com PD-L1 negativo. 

Quanto à frequência de todos os efeitos adversos relacionados ao tratamento, no grupo tratado com nivolumabe ou pembrolizumabe não houve maior incidência naqueles pacientes com PD-L1>1% quando comparado àqueles com PD-L1<1%, da mesma forma na coorte que recebeu durvalumabe, comparando-se PD-L1<25% com aqueles pacientes com expressão de PD-L1>25%. 

No que diz respeito aos efeitos adversos graves, foi observada menor incidência com uso de pembrolizumabe nos pacientes com PD-L1<50% quando comparado àqueles com PD-L1>50%. Nesse caso, com valores de corte de 1% ou 25% não houve diferenças nos pacientes que receberam nivolumabe ou durvalumabe.  

De forma geral, os pacientes com PD-L1 negativo nos pontos de corte de 1%, 25% e 50% apresentaram risco menor de efeitos adversos graves relacionados ao tratamento e menor risco de descontinuação naqueles com PD-L1 <1% ou 25%, não sendo evidenciado esse dado no ponto de corte de 50% 

Não foram observadas diferenças relevantes quando analisadas as linhas de tratamento, fase clínica do estudo, design ou tipo de ensaio de imuno-histoquímica para PD-L1.  

Considerações 

Alguns estudos já haviam demonstrado maior incidência de efeitos adversos imunomediados em pacientes com maior expressão de PD-L1. Uma vez que isso pode refletir um microambiente tumoral mais imunológico, levando à maior ativação imunológica após o bloqueio, pode haver também maior ativação imunológica colateral em órgãos que expressam PD-L1. Essa repercussão clínica mostra um processo de estimulação do sistema imune de forma incorreta, o que difere dos efeitos adversos relacionados à terapia avaliados nesse estudo.  

Conclusão e mensagem prática 

Algumas das limitações desse estudo, levantadas pelos autores, abrangem o fato de terem sido utilizados dados de ensaios clínicos e não avaliações dos próprios pacientes, sendo relevante também o fato desses pacientes serem mais selecionados, o que difere da prática clinica e trabalhos de mundo real. 

Os autores concluem que a positividade de PD-L1 pode ser fator preditor de risco de efeitos adversos graves (graus 3/4), podendo este biomarcador vir a ser útil nesse cenário.