ETER100: Estudo avalia terapia de primeira linha com benmelstobart + anlotinibe

O tratamento do carcinoma de células renais avançado (CCR) mudou muito na última década, com combinações de imunoterapia e inibidores de tirosina-quinase (TKIs) substituindo o antigo padrão com sunitinibe isolado. Ainda assim, nem todo paciente responde, e toxicidade, custo e acesso seguem como desafios. Por isso, comparar novas duplas de imunoterapia-TKI com um comparador de referência segue sendo relevante para orientar políticas públicas e a prática na ponta. O estudo ETER100 avaliou uma combinação pouco explorada fora da China, o anticorpo anti-PD-L1 benmelstobart somado ao TKI multialvo anlotinibe, contra sunitinibe em primeira linha de CCR avançado. A pergunta clínica é simples e muito prática: essa dupla controla melhor a doença, sem piorar a segurança, a ponto de disputar espaço com esquemas já consolidados? 

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Desenho metodológico 

O ETER100 é um ensaio multicêntrico, randomizado, aberto, fase 3, com alocação 1:1 entre a combinação benmelstobart + anlotinibe e sunitinibe. O desfecho primário foi sobrevida livre de progressão (SLP) avaliada por comitê independente e cego (BIRC), um critério robusto para reduzir viés de um desenho aberto. Entre os secundários, destacaram-se SLP analisada pelo investigador, sobrevida global (SG) e taxa de resposta objetiva (TRO) por BIRC e por investigador. A escolha de SLP por BIRC como primário é coerente com o padrão atual em CCR, pois capta benefício clínico de controle tumoral com menor influência de cruzamentos e terapias subsequentes. O regime experimental empregou benmelstobart 1200 mg IV no dia 1 a cada 3 semanas mais anlotinibe 12 mg VO por 14 dias em ciclos de 21 dias; o controle recebeu sunitinibe 50 mg/dia no esquema 4/2 em ciclos de 6 semanas. O corte de análise intermediária ocorreu com mediana de seguimento de 22,8 meses. 

População envolvida 

Foram incluídos adultos (18-80 anos) com CCR avançado de subtipo de células claras, sem tratamento sistêmico prévio para doença avançada, em centros chineses. No total, 264 pacientes receberam benmelstobart + anlotinibe e 263 receberam sunitinibe. O perfil basal foi equilibrado: idade mediana 60 vs 59 anos, maioria sexo masculino (77% vs 75%), ECOG 1 (73% vs 74%) e risco IMDC intermediário (71% vs 72%). CPS de PD-L1 < 1 foi predominante (73% vs 72%), e metástases pulmonares eram frequentes (63% vs 61%). Esse retrato lembra o paciente padrão do dia a dia: doença sintomática, risco IMDC intermediário e necessidade de um regime com boa taxa de resposta inicial. 

Dois pontos de interpretação: 1) a coorte é exclusivamente chinesa, o que pede cautela ao extrapolar para populações diversas; 2) a proporção elevada de CPS < 1 permite testar a combinação mesmo em tumores com baixa expressão de PD-L1, cenário comum na rotina 

Resultados  

• Eficácia.Na análise por intenção de tratar com avaliação por BIRC, a SLP mediana foi de 19,0 meses com a combinação e 9,8 meses com sunitinibe, HR 0,53 (IC95% 0,42-0,67; p < 0,0001). Em análise per-protocol, a SLP mediana foi 19,0vs 11,0 meses, HR 0,55 (IC95% 0,43-0,70), confirmando consistência. As curvas de Kaplan-Meier mostraram SLP em 12 meses de 65% vs 44% e, em análise pós-hoc, SLP em 24 meses de 42% vs 26%, sempre favorecendo a dupla. A TRO por BIRC também foi superior: 72% (IC95% 66-77) com benmelstobart + anlotinibe versus 25% (20-31) com sunitinibe; a duração de resposta mediana foi 17,9 vs 16,3 meses. Em resumo, a combinação responde mais e sustenta a resposta por mais tempo. A SG estava imatura no corte, com 24% vs 30% de óbitos, a maioria por progressão, não permitindo ainda concluir impacto definitivo em mortalidade. Subgrupos de risco IMDC intermediário/pobre e CPS < 1 tenderam a favorecer a combinação. 

• Segurança e manejo de toxicidade.O perfil foi o esperado para TKI + imuno: hipertensão mais comum na combinação (34%vs 21%), enquanto trombocitopenia (23%), neutropenia (16%), leucopenia (11%) e anemia (9%) foram mais frequentes com sunitinibe. Houve 3 óbitos relacionados ao tratamento no braço da combinação (parada cardiorrespiratória, insuficiência renal e causa indeterminada). Quanto à qualidade de vida, o índice específico de rim (FACT-Kidney Cancer Symptom Index-15) sugeriu resultados mais favoráveis com a dupla ao longo do tempo. Em termos práticos, a intensidade global de eventos graves foi semelhante, com diferenças no tipo da toxicidade: mais pressão alta e ajustes de dose do TKI no braço experimental versus mais citopenias no controle. 

• Exposição ao tratamento.A duração mediana foi maior com a combinação: 20 ciclos parabenmelstobart e 20 ciclos para anlotinibe, contra 6 ciclos de sunitinibe; o tempo até a primeira interrupção/redução foi de 19-20 semanas com a dupla e 7 semanas com sunitinibe, um sinal indireto de maior sustentação do tratamento quando a doença é mais bem controlada. 

Considerações clínicas e implicações para a prática 

 1) Eficácia convincente em SLP e TRO. Benmelstobart + anlotinibe prolongou SLP (mediana 19,0 vs 9,8 meses; HR 0,53) e triplicou a TRO (72% vs 25%) versus sunitinibe. Para a prática, isso significa maior probabilidade de controle sintomático e manutenção da terapia por mais tempo, dois ganhos muito valorizados no consultório. A SG ainda é imatura; portanto, é cedo para falar em benefício definitivo de sobrevida. 

2) Segurança manejável, com toxicidades distintass. A taxa de eventos graves foi parecida entre os braços, mas a hipertensão ocorreu mais no braço experimental, enquanto citopenias pesaram mais com sunitinibe. Na vida real, é crucial monitorar PA de perto e ajustar o TKI precocemente para preservar adesão e qualidade de vida. 

3) Quem mais se beneficia? Os subgrupos sugerem vantagem mesmo em IMDC intermediário/pobre e CPS < 1, perfis comuns no dia a dia. Ou seja, não parece ser uma combinação restrita a tumores com alta expressão de PD-L1. 

4) Limitações que importam na tomada de decisão. É um estudo aberto, exclusivamente chinês, comparando com sunitinibe, que é um controle válido, mas abaixo do que muitos de nós já usamos como padrão em vários países (duplas de imunoterapia-TKI aprovadas). A generalização para outras populações e sistemas de saúde deve considerar diferenças étnicas, de acesso e de preço. Além disso, sem SG madura, a hierarquia final entre opções de primeira linha segue em construção. 

5) Onde a combinação pode caber hoje? Se benmelstobart e anlotinibe estiverem disponíveis e com preço competitivo, a dupla entra no radar como alternativa de alto controle tumoral na primeira linha do CCR de células claras. Em locais onde não há acesso a duplas já consagrados, os dados do ETER100 dão suporte clínico para a adoção. Onde já há várias opções, a decisão deve pesar na experiência do serviço, perfil de toxicidade preferido, comorbidades (ex.: hipertensão difícil), e logística de monitorização. 

Em resumo: benmelstobart + anlotinibe entrega ganho robusto de SLP e TRO sobre sunitinibe, com toxicidades já conhecidas e com qualidade de vida aparentemente melhor. É uma combinação clinicamente atraente para controle rápido e sustentado do CCR avançado, com a ressalva de aguardarmos dados maduros de SG e avaliarmos aplicabilidade local (acesso e custo). Para quem atende pacientes com grande carga tumoral e precisa de resposta cedo, esses resultados são bastante persuasivos.