Eventos cardíacos e vasculares com EGFR-TKI no câncer de pulmão

Nosso foco nos EGFR-TKIs costuma ser eficácia (resposta, sobrevida livre de progressão, controle de doença no SNC). Mas, na rotina, as toxicidades cardiovasculares, como arritmias, prolongamento de QT, insuficiência cardíaca, hipertensão e trombose, são os efeitos que fazem a gente pausar, reduzir dose ou até trocar de droga. Essa revisão sistemática com metanálise em rede no BMJ reuniu 157 estudos e 43.980 participantes para comparar riscos cardíacos e vasculares entre várias gerações de EGFR-TKIs (com e sem combinações) em CPNPC EGFR-mutado, sendo um recorte grande o suficiente para guiar condutas do dia a dia. O resumo visual presente no artigo original já antecipa a mensagem: 1ª e 3ª gerações e, sobretudo, as combinações com antiangiogênicos estiveram associadas a maior risco de eventos cardiovasculares, e TKIs de 3ª geração tiveram riscos mais altos e variados que os demais. 

Desenho metodológico 

Os autores fizeram busca ampla em cinco bases (PubMed, Embase, Web of Science, Scopus, Cochrane Central) e em três registros de ensaios (ClinicalTrials.gov, EU-CTR e registro japonês), além de resumos de congressos (ASCO, ESMO). Incluíram trabalhos em inglês, excluindo estudos transversais, séries e relatos de caso, e extraíram dados do texto principal, materiais suplementares e registros para minimizar viés de publicação e melhorar a seleção. O desfecho era eventos adversos cardíacos e vasculares (totais e graves) associados às estratégias baseadas em EGFR-TKI (gerações 1ª, 2ª, 3ª, monoterapia e combinações). A síntese foi uma metanálise em rede, apropriada quando há muitos comparadores que não se enfrentaram diretamente, com apresentação de odds ratios e avaliação de certeza da evidência por comparação.  

População envolvida 

O alvo foi o CPNPC com mutação ativadora de EGFR, exatamente a população em que indicamos TKIs. Isso importa porque o risco cardiovascular não é universal: ele depende do perfil do paciente (idade, comorbidades), do inibidor e das combinações que escolhemos (anti-VEGF, quimioterapia, imuno). O leque de comparadores foi amplo: erlotinibe, gefitinibe e icotinibe (1ª geração); afatinibe e dacomitinibe (2ª); osimertinibe e vários 3ª geração (almonertinibe, furmonertinibe, befotertinibe, lazertinibe, rociletinibe, zorifertinibe), além de combinações (com antiangiogênicos, quimioterapia, amivantamabe + lazertinibe, entre outras). É, portanto, um retrato contemporâneo da nossa prateleira terapêutica. 

Resultados  

• Visão geral.A síntese apontou queTKIs de 3ª geração estiveram mais frequentemente ligados a eventos cardíacos e vasculares (totais e graves) quando comparados a gerações anteriores e a placebo, e que combinar EGFR-TKI com antiangiogênico aumentou ainda mais o risco. Essa afirmação é sustentada tanto pelo resumo visual quanto pelas estimativas das redes. Em algumas comparações para eventos graves, os odds ratios ultrapassaram 3, implicando risco três vezes maior que o controle, sendo um tamanho de efeito que, na beira do leito, muda nosso limiar para monitorização mais estreita logo nos primeiros ciclos. 
• Cardíacos vs. vasculares. A análise diferenciou eventos cardíacos (como prolongamento de QT, arritmias, insuficiência cardíaca) e vasculares (p. ex., hipertensão, trombose/embolia, eventos isquêmicos). O pior perfil concentrou-se nos TKIs de 3ª geração e nas parcerias com antiangiogênicos, padrão coerente com o que vemos na clínica: anti-VEGF eleva pressão arterial e risco trombótico; TKIs mais potentes e seletivos prolongam QT e, em subgrupos de pacientes, precipitam disfunção ventricular. No ranking indireto da rede, osimertinibe e congêneres e combos com antiangiogênicos ficaram mais para cima em risco, enquanto 1ª geração isolada (gefitinibe/erlotinibe) e placebo se mantiveram mais para baixo. 

• Tamanho do efeito e certeza.Nem todas as comparações têm a mesma robustez: as matrizes da rede mostraram intervalos de confiança largos em algumas células (poucos eventos, amostras pequenas) e a certeza variou de alta a muito baixa, conforme a combinação e o desfecho (o artigo explicita as categorias de certeza ao lado das estimativas). Ainda assim, o padrão repetitivo de 3ª geração eanti-VEGF penalizando segurança cardiovascular se manteve. Para orientar conversa com paciente, dá para dizer que “o risco não é igual entre os TKIs e sobe quando a gente acrescenta antiangiogênico”. 

Considerações clínicas e implicações para a prática 

 Antes de prescrever, estratifique. Faça triagem cardiovascular simples e objetiva: história de QT prolongado, síncope, insuficiência cardíaca, doença coronariana, AVC prévio, hipertensão resistente, FA. Em pacientes de elevado risco, prefira estratégias com menor carga vascular/cardíaca e seja conservador com combinações. A síntese do BMJ reforça que o risco não é uniforme entre as opções. 

Monitore de forma ativa. 

– ECG: basal e após 1-2 semanas ao iniciar TKI de 3ª geração; repita em aumentos de dose ou com drogas que prolongam QT. 

– Eletrólitos/renal: potássio, magnésio, cálcio; ajuste diuréticos e IECA/BRA se necessário. 

– PA: semanal nas primeiras 4-6 semanas se houver anti-VEGF; trate agressivamente hipertensão. 

– Sinais de IC: peso, edema, dispneia; se dúvida, ecocardiograma. 

Tenha um plano de ação. 

– QTc ≥500 ms ou aumento ≥60 ms: pausar, corrigir eletrólitos, revisar interações, considerar redução de dose ou troca de TKI. 

– Hipertensão grau 3 com anti-VEGF: intensificar antihipertensivos, pausar/ajustar, só retomar com PA controlada. 

– Trombose: conduzir como evento trombótico oncológico; reavaliar manutenção do anti-VEGF. 

Converse em linguagem simples. “Esse remédio é muito eficaz para o tumor, mas pode mexer com coração e pressão. Vamos fazer exames rápidos (ECG, pressão, sangue) nas primeiras semanas para manter tudo sob controle.” Isso aumenta adesão e reduz interrupções desnecessárias. 

Interpretar a evidência com pé no chão. A metanálise em rede é poderosa, mas depende de comparações indiretas; algumas células têm poucos eventos e certeza baixa. Use o padrão geral (3ª geração e combo com anti-VEGF pedem mais vigilância) sem transformar cada Odd Ratio isolado da tabela em regra absoluta para um paciente com contexto clínico próprio.