Síndromes paraneoplásicas do sistema nervoso: um desafio diagnóstico 

As síndromes neurológicas paraneoplásicas (SNPs) representam um conjunto de distúrbios imunomediados que surgem em associação a neoplasias, mas não por invasão tumoral direta, metástases, efeitos colaterais do tratamento ou causas metabólicas. Elas podem acometer qualquer estrutura do sistema nervoso, desde o córtex cerebral até a junção neuromuscular. 

Fisiopatologia  

A maioria das SNPs resulta de uma resposta autoimune contra antígenos expressos aberrantemente pelo tumor e normalmente restritos ao sistema nervoso. Essa resposta pode ser mediada por:  

• Linfócitos T citotóxicos (comum nas síndromes associadas a anticorpos onconeuronais). 
• Autoanticorpos dirigidos a antígenos de superfície celular ou sinápticos, que frequentemente possuem efeito direto e são mais responsivos a terapias imunomodulatórias. 

Epidemiologia e importância clínica 

• LEMS: até 3% dos pacientes com carcinoma de pequenas células do pulmão (CPPC). 
• Miastenia gravis: 10-15% dos casos estão associados a timomas. 
• Até 9% dos pacientes com CPPC apresentam pelo menos uma SNP.

Principais anticorpos paraneoplásicos  

Os anticorpos são divididos de acordo com o risco de associação com câncer:  

Anticorpos de alto risco (> 70% associados a câncer) 

Anticorpo	Mecanismo	Síndromes Neurológicas	% com Câncer	Tumores Associados	Observações
Hu (ANNA-1)	T-célula mediado	Neuronopatia sensorial, encefalomielite, encefalite límbica	85%	CPPC >> outros tumores neuroendócrinos	Em pacientes <18 anos, a encefalite límbica é geralmente não paraneoplásica.
CV2/CRMP5	T-célula mediado	Encefalomielite, neuronopatia sensorial	> 80%	CPPC, timoma	Pacientes com timoma associado tendem a ser mais jovens.
SOX1	Incerto	LEMS, síndrome cerebelar rapidamente progressiva	> 90%	CPPC	Forte correlação com CPPC.
Amphiphysin	Incerto/anticorpo-mediado	Radiculopatia, neuronopatia sensorial, stiff-person	80%	CPPC, mama	Mais comum em mulheres com câncer de mama e síndrome stiff-person.
Ri (ANNA-2)	T-célula mediado	Síndrome troncoencefálica/cerebelar, opsoclonus-mioclonus	> 70%	Mama > pulmão (CPPC e NSCLC)
Yo (PCA-1)	T-célula mediado	Degeneração cerebelar paraneoplásica	> 90%	Ovário, mama	Quase todos os casos em mulheres. Em homens, deve-se confirmar expressão tumoral do antígeno.
Ma2/Ma	T-célula mediado	Encefalite límbica, diencefálica, troncoencefálica	> 75%	Testículo, NSCLC	Jovens: tumores testiculares; idosos: CPPC.
Tr (DNER)	Incerto	Degeneração cerebelar paraneoplásica	90%	Linfoma de Hodgkin

Anticorpos de risco intermediário (30-70% associados a câncer) 

Anticorpo	Mecanismo	Síndromes Neurológicas	% com Câncer	Tumores Associados	Observações
AMPAR	Anticorpo-mediado	Encefalite límbica	> 50%	CPPC, timoma maligno	Origem paraneoplásica é mais provável quando coexistem anticorpos onconeuronais.
GABABR	Anticorpo-mediado	Encefalite límbica	> 50%	CPPC	Mais comum em homens mais velhos e fumantes.
P/Q VGCC	Anticorpo-mediado	LEMS, síndrome cerebelar rapidamente progressiva	50-90%	CPPC
NMDAR	Anticorpo-mediado	Encefalite anti-NMDAR	~38%	Teratoma ovariano ou extraovariano	Casos paraneoplásicos raros em crianças (<10%).

Anticorpos de baixo risco (< 30% associados a câncer) 

Anticorpo	Mecanismo	Síndromes Neurológicas	% com Câncer	Tumores Associados	Observações
LGI1	Anticorpo-mediado	Encefalite límbica	< 10%	Timoma maligno, tumores neuroendócrinos	Casos paraneoplásicos raros, exceto quando associado ao Caspr2.
GAD65	Incerto	Encefalite límbica, stiff-person, ataxia cerebelar	< 15%	CPPC, timoma
AQP4	Anticorpo-mediado	Espectro da neuromielite óptica	< 5%	Adenocarcinomas	Casos paraneoplásicos tendem a ocorrer em homens mais velhos.

Tratamento e prognóstico  

• Tumor como alvo primário: ressecção ou quimioterapia podem reduzir o estímulo antigênico. 
• Terapia imunomodulatória: IVIG, plasmaférese, corticoides e rituximabe são opções. 
• Melhor resposta: síndromes com anticorpos contra antígenos de superfície (ex.: anti-NMDA). 
• Pior resposta: síndromes mediadas por linfócitos T (ex.: anti-Hu, anti-Yo).