Quais são os preditores de atividade de doença para esclerose múltipla?

A esclerose múltipla é doença inflamatória do sistema nervoso central, imunomediada, crônica, caracterizada por surtos clínicos e progressão de incapacidade. Avaliar fatores preditivos no início do curso dessa doença é interessante para a prática clínica tendo em vista a possibilidade de direcionar terapias modificadoras de doença com maior capacidade imunossupressora para àqueles que possuam maior chance de persistir com atividade de doença. 

Como não há biomarcadores estabelecidos confiáveis que possam predizer o curso da doença, a avaliação de características clínicas e radiológicas na apresentação são avaliados para otimizar estratégia de tratamento e identificar pacientes com maior risco de atividade de doença ou de sua progressão. 

A revista Neurology trouxe estudo que se propõe a identificar e acessar dados demográficos e da doença que possam predizer atividade de doença clínica-radiológica e de progressão de doença em pacientes com esclerose múltipla remitente recorrente (EM RR) tratados com interferon, acetato de glatirâmer ou ambos.

Como foi o estudo?

O trabalho teve o objetivo de identificar e acessar características de pacientes com esclerose múltipla que possam predizer atividade de doença e de sua progressão.

O tipo de estudo foi uma coorte prospectiva para examinar a relação entre características desses participantes no início da pesquisa e a atividade de doença a partir de medidas como surtos clínicos, atividade de doença radiológica e sinais de progressão. Esse estudo foi realizado a partir de 1008 participantes com início de quadro de esclerose múltipla remitente-recorrente oriundos do CombiRx trial. 

Para contextualização sobre a população desse estudo, o CombiRx trial foi ensaio de fase 3 multicêntrico, duplo-cego, randomizado para examinar a combinação terapêutica entre interferon (IFN) e acetato de glatiramer (GA) comparando com cada agente terapêutica único. Esses participantes foram randomizados em três grupos (um deles com IFN semanal, outro com GA diário e um terceiro com combinação dessas ambas as terapias) sendo observados por pelo menos três anos no estudo principal e mais cinco anos em fase de extensão. Nessa época, as avaliações clínicas foram realizadas de forma trimensal, neuroimagem com RM no início da pesquisa, após seis meses, após 12 meses e posteriormente de forma anual. 

Análise por regressão de Cox foi realizada para determinar hazard ratio entre associações de dados demográficos, clínicos, radiológicos e de tratamento  com desfechos temporais de atividade de doença em um período de follow-up de sete anos a partir da avaliação de surtos clínicos, atividade de doença radiológica e piora da doença.

Resultados 

Foram randomizados 1.008 participantes do CombiRx trial, sendo que 959 foram incluídos nesse estudo baseados na disponibilidade de dados para acesso de progressão de doença após 6 meses e apresentando mais de uma ressonância no follow-up. Participantes apresentaram mediana de idade em torno de 38 anos, sendo 72.7% mulheres, com mediana zero para os anos de idade do diagnóstico e mediana de 2 surtos clínicos no último ano, com EDSS 2. O follow-up mediano foi em torno de 3.4 anos. 

• Surtos clínicos: Foi observado risco de surto clínico aumentado em participantes mais jovens (HR 1.36-1.43), com alto EDSS no baseline (HR 1.63-1.67) e naqueles com maior número de surtos clínicos no último ano (HR 1.40-1.43). Além disso esse risco também foi aumento na presença de lesões com realce pelo gadolíneo no baseline (HR 1.38) e não teve associação com alta carga lesional em T2. 
• Atividade de doença em RM encéfalo: Houve aumento de risco em participantes mais jovens no início do estudo (HR 1.58-1.84). 
• Progressão de doença: Participantes com EDSS < 2 no baseline apresentaram associação com aumento no risco de piora de doença (HR 2.79-2.96). 

Discussão

Esses achados de associação entre características dos pacientes com desfechos de doença apresentaram semelhanças e diferenças ao comparar com outros estudos. 

A idade mais jovem é um fator que já apresentou associações com atividade de doença previamente. Em estudo de coorte retrospectiva provido por Tremlett e colaboradores², 2477 pacientes com EM RR demonstrou uma redução da taxa de surto clínico em 17% a cada cinco anos.  

A presença de lesões com realce por gadolíneo na RM teve associação com maio risco no aumento de surtos clínicos e em sinais de atividade em neuroimagem apesar de não apresentar relação com progressão de doença. Esse achado também foi consistente com relato prévio, como em Kappos e colaboradores³, em que o número de lesões com realce por gadolíneo não conseguiu predizer mudanças no EDSS em um a dois anos. 

Nesse estudo, pacientes com menor EDSS apresentaram maior risco de piora de doença ao longo do follow-up. Esse achado pode sugerir que mecanismos da doença, distintos em relação à atividade inflamatória, podem corroborar para alterações sustentadas no EDSS. Não foi encontrada associação entre atividade de doença clínica e radiológica com piora de doença a longo prazo – achado consistente com estudos prévios em que a ausência de atividade de doença a curto prazo não foi preditor de estabilidade de longo prazo. Portanto, pode ser que o follow-up de sete anos do CombiRx trial não tenha sido um período de observação suficiente para avaliação de progressão de doença. 

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Mensagem final 

Nesse estudo de coorte prospectivo, foi observado que pacientes jovens com esclerose múltipla com grandes taxas de surto clínico no início da doença e e alta carga lesional em RM apresentaram maior risco de atividade de doença.