Pregabalina é mais eficaz no tratamento da dor neuropática em adultos?

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Dor neuropática é definida por uma resposta mal adaptada a algum insulto ao sistema nervoso (em geral periférico), podendo ser espontânea (paroxística ou contínua) ou evocada por estímulos sensíveis (como a alodinia mecânica dinâmica). Existem muitas causas diferentes, mas as mais comuns são a neuropatia diabética, neuralgia pós-herpética, dor no membro fantasma (pós-amputação), pós-cirúrgica, pós-trauma, lesões cerebrovasculares específicas, lesões na medula espinhal, neuralgia trigeminal e neuropatia do HIV.

Este estudo é uma atualização de uma revisão anterior, publicada em 2009 com o nome pregabalin for acute and chronic pain in adults; o estudo anterior não se restringia à dor neuropática, mas este sim, devido ao maior conhecimento da condição e maior volume de estudos desta droga nesta área publicados nos últimos anos. É importante ressaltar que fibromialgia não foi incluída aqui, devido a políticas da Cochrane de separar esta condição em revisões específicas.

É uma condição prevalente, muito incapacitante, e por ser em geral crônica, que impacta nos custos de saúde do mundo todo, além da qualidade de vida de milhões de pessoas. Muitos fármacos são usados no seu tratamento, mas a pregabalina, em geral na dose de 300-600 mg por dia, é uma medicação importante por não se ligar a proteínas plasmáticas, não induzir metabolismo hepático de forma significativa e possuir poucos efeitos colaterais. Ela é um análogo do ácido gama-amino-butírico (GABA), similar estruturalmente com a gabapentina.

Foi feita uma revisão sistemática complexa, com metanálise de vários possíveis desfechos, de estudos randomizados e controlados, multicêntricos, com grande rigor seleção. Foram utilizados 14 estudos da revisão anterior e mais de 2000 novos estudo; no final apenas 45 foram incluídos na síntese qualitativa, e nem todos preencheram critérios para síntese quantitativa. O total de pacientes juntando todos estes estudos ultrapassa 12 mil, maior do que os grandes estudos na área (usando qualquer fármaco).

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Pregabalina em doses orais entre 300-600 mg foi eficaz no controle da dor em pacientes com neuralgia pós-herpética (NPH), neuropatia diabética dolorosa (NDD), dor neuropática mista (central e periférica) e dor neuropática central. A dose de 150 mg foi em geral ineficaz, exceto para NPH. Houve pouco benefício para neuropatia por HIV, mesmo na dose de 600 mg, e os dados sobre radiculopatias compressivas, dor neuropática por câncer e neuropatia dolorosa por outras causas foram inconsistentes. Os efeitos colaterais estão diretamente relacionados com a dose, sendo mais comuns nas doses de 600 mg/dia, porém vale ressaltar que em grande maioria se restringiram a sonolência e vertigem; nenhum caso de efeito colateral grave foi relatado.

Alguns vieses que os autores ressaltam: os estudos foram limitados a oito semanas (pode haver um efeito diferente no uso por mais tempo); os desfechos positivos escolhidos foram restritivos (se for levar em conta “qualquer melhora” ou “pequena melhora” os resultados poderiam ser diferentes); as doses fornecidas da medicação variaram entre os estudos; alguns estudos com crossover exageraram os efeitos em relação ao placebo, se comparados com estudos controle paralelos; viés de publicação (impossível de ser excluído); saída de pacientes dos estudos devido a efeitos colaterais (sempre mais comuns nos grupos do fármaco do que no controle); viés de tamanho das amostras (uma boa proporção dos estudos incluídos eram pequenos).

Em média, 30-40% dos pacientes com NPH, PDD, dor neuropática central ou mista, tratados exclusivamente com pregabalina, atingirão 50% ou mais de redução na dor (desfecho positivo buscado no estudo), versus 10-20% do grupo placebo; 60-70% terão algum efeito colateral (vertigem ou sonolência), versus 50-60% do grupo placebo.

Apesar de bem conhecidos os mecanismos fisiopatológicos da dor neuropática, poucos são os pacientes que apresentam alívio satisfatório desta condição. A pregabalina em uso isolado nem sempre é eficaz, e de fato parece que as associações (principalmente com antidepressivos tricíclicos, tramadol e opioides fracos) são mais eficazes. Principalmente em indivíduos com idade muito avançada, existem poucos estudos para assegurar a eficácia da pregabalina nestas condições.

O uso de estudos de retirada em comparação com os clássicos ensaios clínicos parece ser uma boa maneira de validar e analisar estas questões de forma mais segura. Outra questão é a separação de cada condição em seus diversos fenótipos (por exemplo, NDD pode se manifestar com alodinia mecânica ou como dor contínua) nos estudos.

Os desfechos a serem analisados também não se devem restringir à redução da dor, mas também à qualidade de vida, qualidade do sono, funcionalidade e fadiga. Por fim, os autores enfatizam que mais importante que comparar a eficácia da pregabalina com outros fármacos, o alvo deve ser tentar determinar que tipo de tratamento, e em qual posologia, funciona melhor para cada paciente.

O artigo em questão é uma revisão extensa e minuciosa, que visa atualizar o conteúdo de uma revisão anterior da Cochrane sobre o uso de pregabalina para dor aguda e crônica nos adultos. Como agora, 10 anos depois da publicação original, o entendimento da dor em geral e dos mecanismos fisiopatológicos da dor neuropática são mais bem compreendidos, entendeu-se que era necessário separar os diversos tipos de dor, principalmente porque se sabe que a maior aplicação da pregabalina está nas dores neuropáticas (exceto dor trigeminal). Por política da própria instituição, também foram excluídos dados relativos à fibromialgia, avaliada em artigo separado.

No Brasil, os médicos que lidam com dor neuropática na prática diária sabem da utilidade e das vantagens que a pregabalina fornece (poucos efeitos colaterais, poucas contraindicações) e é uma medicação bastante difundida, apesar de seu custo ser superior, por exemplo, aos antidepressivos tricíclicos. Muitas vezes a pregabalina está em associação com outras medicações, como a duloxetina e os próprios tricíclicos, mas o artigo nos chama atenção para a possível ineficácia em algumas condições nas quais ela é muito utilizada.

O benefício nas radiculopatias compressivas é questionável, apesar de ser muito usada para este fim, assim como na neuropatia por HIV ou em outras neuropatias dolorosas que não a diabética ou a pós-herpética. Além disso, o artigo chama atenção em relação aos fenótipos – nem toda neuropatia dolorosa se manifesta da mesma forma, e talvez a pregabalina e outros fármacos sejam mais úteis em determinados casos; hoje infelizmente ainda não temos um corpo de dados de estudos baseado na individualidade de cada paciente para gerarmos uma recomendação formal nestas situações.

Apesar da grande massa de artigos coletada para esta revisão, mais de 95% foram excluídos devido aos critérios de seleção (muitos deles possivelmente tinham certos vieses, de acordo com os próprios autores), o que nos indica que mais estudos, de melhor qualidade metodológica, e talvez com uma abordagem mais individual da apresentação do quadro do paciente, são necessários; como o próprio artigo sugere, não necessariamente a pregabalina tenha de ser comparada se é mais ou menos eficaz que outras drogas, mas sim qual droga serve para qual paciente.

Não podemos esquecer, no panorama maior da dor neuropática, que os fármacos não são os únicos tratamentos disponíveis, e seria interessante avaliar o contexto das terapias não-farmacológicas em associação com estes. A medicina da dor vem avançando muito em todo o mundo, e com o envelhecimento da população, a tendência é de demanda crescente nesta área; mesmo no Brasil, apesar de ainda incipiente, houve grande avanço na disseminação desta área de atuação e surgimento de serviços especializados nos últimos 10 anos, período ao qual esta revisão faz referência.

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Referências:

• Moore  RA, Straube  S, Wiffen  PJ, Derry  S, McQuay  HJ. Pregabalin for acute and chronic pain in adults. Cochrane Database of Systematic Reviews 2009, Issue 3. Art. No.: CD007076. DOI: 10.1002/14651858.CD007076.pub2.