Há eficácia no uso de prasinezumab e cinepanemab para casos de Parkinson?

A doença de Parkinson é a segunda doença neurodegenerativa mais prevalente no mundo (a primeira é Alzheimer), e afeta 1% dos indivíduos acima de 60 anos em países desenvolvidos. 

Um mecanismo proposto para o curso progressivo dessa doença reside na possibilidade da proteína alfa-sinucleína malconformada induzir também essa alteração conformacional em outras alfa-sinucleínas nativas, de célula para célula, em um comportamento prion like. 

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Terapias no Parkinson

Atualmente, as terapias vigentes para Doença de Parkinson são sintomáticas, cujo objetivo se encontra na melhoria da qualidade de vida dos indivíduos acometidos apesar de não interferir nessa natureza progressiva da doença. Diversos alvos patológicos têm sido identificados com objetivo de neuroproteção dos neurônios dopaminérgicos. Uma abordagem que gerou esperança como droga modificadora de doença tem sido o alvo em formas de agregados da proteína alfa-sinucleína. 

Recentemente, a New England Journal of Medicine publicou dois ensaios de fase 2, o PASADENA trial e o SPARK trial, que possuem objetivo de avaliar, respectivamente, as drogas prasinezumab e cinepanemab como terapias modificadoras de doença para Doença de Parkinson.

Ambas são anticorpos monoclonais que atual como alvo na proteína alfa-sinucleína: o prasinezumab reconhecendo o terminal C dessa proteína; o cipanemab, o terminal N.

Ensaio PASADENA 

• Ensaio clínico de fase 2, multicêntrico, duplo-cego, em pacientes com doença de Parkinson em estágio precoce que foram divididos em três grupos de forma randomizada na razão 1:1:1 que receberam infusão intravenosa de placebo (controle), prasinezumab na dose de 1500mg e na dose de 4500mg a cada quatro semanas em período de 52 semanas.
• Desfechos estudados:

– Desfecho primário: Mudança no escore total do MDS-UPDRS na 52ª semana.
– Desfecho secundário: Alteração da captação de sinal em estriado no DaT-SPECT. 

• Resultados: Foram 316 participantes do estudo: 105 do grupo controle, 105 do grupo de 1500mg de prasinezumab e 106 do grupo de 4500mg. Na 52ª semana, a mudança no escore de MDS-UPDRS foi de 9,4 +- 1.2 pontos no grupo controle, 7.4 +- 1.2 no grupo de 1500mg e 8.8 +- 1.2 no grupo de 4500mg. Não foi evidenciado também diferença substancial entre os grupos intervenção e controle quanto aos níveis de transporadores dopaminérgicos do DaT-SPECT. Outros desfechos secundários clínicos estudados também não apresentaram diferença significativa entre os grupos.

Ensaio SPARK 

• Ensaio clínico de fase 2, multicêntrico, duplo-cego, em pacientes com doença de Parkinson em estágio precoce que foram divididos em 4 grupos de forma randomizada na razão 2:1:2:2 que receberam infusão intravenosa de placebo (controle), cinpanemab na dose de 250mg, 1250mg e 3500mg a cada 4 semanas em período de 112 semanas.
• Desfechos estudados:

– Desfecho primário: Mudança no escore total do MDS-UPDRS na 52º e 72ª semana.
– Desfecho secundário: Alteração da captação de sinal em estriado no DaT-SPECT assim ocmo escores nas subescalas do MDS-UPDRS.

• Resultados: Foram 357 participantes do estudo: 100 do grupo controle, 55 do grupo de 250mg de cinpanemab, 102 do grupo de 1250mg e 100 do grupo de 3500mg. Na 52ª semana, a mudança no escore de MDS-UPDRS foi de 10.8 pontos no grupo controle, 10.5 no grupo de 250mg, 11.3 no grupo de 1250mg e 10.9 no grupo de 3500mg. Não foi demonstrado diferença estatística entre essas mudanças. Além disso, na 52ª semana, também não foi demonstrado alterações em neuroimagem do DaT-SPECT entre os grupos controle e nos grupos intervenção.

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Comentários gerais sobre ambos os ensaios 

Em geral, o desenho do estudo entre ambos os ensaios foi parecido. A amostra de participantes (316 em PASADENA e 357 em SPARK trial), os critérios de inclusão em estágio precoce da doença de Parkinson (ambos com escala modificada de Hoehn e Yahr no máximo 2.5) assim como a avaliação de desfechos (soma dos escores I, II e III do UPDRS após 52 semanas de tratamento e alteração na taxa de declínio da integridade dopaminérica através do DaT-SPECT) foram similares, permitindo uma certa comparação. 

Uma justificativa levantada sobre a falha desses agentes sobre o alvo terapêutico (alfa-sinucleína) reside no período em que foi realizada a intervenção terapêutica na fase da Doença de Parkinson. Apesar da amostra estudada ter sido estágios precoces dessa doença neurodegenerativa, sabe-se que a propagação fisiopatológica de agregados de alfa-sinucleína no sistema nervoso central ocorre muito tempo antes da manifestação clínica da doença.

Uma sugestão que fica em aberto é se o teste desses tratamentos em estágios prodrômicos ou pré-clínicos da doença poderiam ser válidos. 

Mensagem prática

Os resultados encontrados por neuroimagem DaT-SPECT em ambos os ensaios clínicos, PASADENA e SPARK, não demonstraram melhora clínica ou fisiopatológica pelo uso das drogas.