Genética e enxaqueca

O objetivo da genética é identificar proteínas-chave para entender melhor a fisiopatologia de uma doença, definir novos alvos terapêuticos e encontrar biomarcadores diagnósticos.¹

A enxaqueca é uma condição neurológica complexa envolvendo uma variedade de regiões cerebrais, como o tronco encefálico e o hipotálamo, caracterizada por dores de cabeça intensas, frequentemente acompanhadas de sintomas como náuseas, vômitos, fotofobia e fonofobia.² Os mecanismos genéticos que contribuem para a predisposição à enxaqueca têm sido objeto de intensas pesquisas nas últimas décadas. Estudos de imagem e modelos experimentais pré-clínicos e clínicos trouxeram uma maior compreensão na fisiopatologia, incluindo os prováveis mecanismos moleculares envolvidos e, portanto, novos alvos terapêuticos.³

Em geral, a enxaqueca é classificada como tendo dois fenótipos clínicos dominantes, enxaqueca sem aura e com aura, afetando aproximadamente 70% e 30% dos pacientes, respectivamente. Estudos que datam da década de 1990 revelaram um componente hereditário, particularmente através dos resultados de estudos em gêmeos. Descobriu-se que a herdabilidade da enxaqueca era de cerca de 42%, sendo mais significativo entre pacientes com enxaqueca com aura.³

Recentemente, estudos de associação genômica ampla (GWAS) têm identificado variantes genéticas que aumentam o risco de enxaqueca, fornecendo insights valiosos sobre os mecanismos moleculares subjacentes à doença. A estratificação dos loci de risco usando 29.679 casos com informações de subtipo indicou três variantes de risco que parecem específicas para enxaqueca com aura (em HMOX2, CACNA1A e MPPED2), duas que parecem específicas para enxaqueca sem aura (perto de SPINK2 e perto de FECH) e nove que aumentam a suscetibilidade à enxaqueca, independentemente do subtipo. Os novos loci de risco incluem genes que codificam alvos recentes de drogas específicas para enxaqueca, ou seja, o peptídeo relacionado ao gene da calcitonina (CALCA/CALCB) e o receptor de serotonina 1F (HTR1F). No geral, as anotações genômicas entre as variantes associadas à enxaqueca foram enriquecidas em tipos de tecido/célula vascular e do sistema nervoso central, apoiando inequivocamente que os mecanismos neurovasculares estão subjacentes à fisiopatologia da enxaqueca. Os “triptanos”, ou seja, agonistas do receptor de serotonina 5-HT1B, são tratamentos agudos específicos para enxaqueca, alternativas promissoras recentes são os agonistas do receptor de serotonina 5-HT1F (“ditans” e antagonistas do receptor de peptídeo relacionado ao gene da calcitonina de molécula pequena (CGRP) (“gepants”), já para o tratamento preventivo recentemente temos os anticorpos monoclonais (mAbs) direcionados ao CGRP ou seu receptor. Ainda assim, ainda há uma necessidade urgente de opções de tratamento para pacientes que não respondem aos já existentes. A compreensão dos mecanismos fisiopatológicos não só ajuda na identificação de novas terapias, mas também na individualização do tratamento, levando a melhores resultados para os pacientes.^4,

A enxaqueca é tipicamente associada a uma herança poligênica. Os mecanismos genéticos envolvidos são complexos e multifatoriais, envolvendo uma interação dinâmica entre genes e fatores ambientais.² Nos últimos 30 anos, estudos clínicos e pré-clínicos documentaram o papel do peptídeo relacionado ao gene da calcitonina do neuropeptídeo (CGRP), o peptídeo vasodilatador mais potente conhecido, na fisiopatologia da enxaqueca. Na periferia, o CGRP tem como alvo mastócitos, vasos sanguíneos, células gliais, aferentes trigêmeos nas meninges e corpos celulares neurais e glia satélite nos gânglios trigeminais. Nas meninges, provavelmente contribui para a inflamação neurogênica, desencadeando a liberação dos mastócitos, o que, por sua vez, leva ao aumento da vasodilatação na dura-máter. A modulação da atividade neural nas meninges pode desencadear um ciclo de feedback que, em última análise, resulta na sensibilização periférica dos nociceptores.⁵

Nos últimos anos, diferentes moléculas foram desenvolvidas para bloquear a sinalização CGRP para tratar os sintomas da enxaqueca. As primeiras moléculas a mostrar potencial foram os chamados “gepants”. Essas moléculas têm uma alta afinidade pelo receptor CGRP e impedem a ligação e a transdução do sinal.⁶

Embora as mutações monogênicas sejam consideravelmente mais raras do que as poligênicas, elas oferecem informações valiosas sobre a fisiologia da aura, da compreensão genética dos mecanismos de depressão alastrante cortical, da sua suscetibilidade, assim como os fundamentos compartilhados da enxaqueca com outros distúrbios neurológicos.¹

O exemplo clássico de enxaqueca monogênica é a enxaqueca hemiplégica familiar, que é herdada de forma autossômica dominante. As enxaquecas também podem fazer parte do espectro clínico de outras condições neurológicas hereditárias, como arteriopatia autossômica dominante cerebral com infartos subcorticais e leucoencefalopatia (CADASIL), entre outras condições.¹

Aumentar a identificação de genes potencialmente implicados nessas condições, bem como mutações de novo, pode facilitar futuros estudos terapêuticos. Em última análise, uma fusão da compreensão atual, estudos de associação em todo o genoma, modelos animais, insights clínicos e colaborações de ideias aumentarão a compreensão dos mecanismos de enxaqueca e aura para tratar e melhorar a vida dos pacientes.¹

PP-NNT-BRA-0058/ OUTUBRO 2024