Fevereiro Roxo: Cautela ao interpretar a aprovação do FDA para o aducanumab na doença de Alzheimer

A campanha do Fevereiro Roxo de 2022, cujo objetivo foca na conscientização sobre entidades como a Doença de Alzheimer (DA), traz informações inovadoras quando comparadas às realizadas nos anos pregressos. O marco dessa mudança ocorreu a partir de 7 de junho de 2021, data em que o FDA (Food and Drug Administration) concedeu uma aprovação em caráter excepcional para o fármaco aducanumab (Adulhem) no tratamento da Doença de Alzheimer.  

Como age o aducanumab?

Após 20 anos sem novas propostas terapêuticas aprovadas para DA, o aducanumab é a primeira terapia validada cujo mecanismo de ação promove uma modificação na fisiopatologia da doença. Esse fármaco, desenvolvido pela Biogen, é um anticorpo monoclonal cujo alvo de ação é direcionado a porção N-terminal da proteína beta-amiloide (Ab), que é considerada um dos principais marcadores patogênicos da doença, de acordo com a hipótese da cascata amiloide. 

A polêmica em torno da aprovação

Esse comunicado do FDA gerou grande discussão na comunidade científica sobre uma possível prematuridade na aprovação do medicamento. O cerne dessa polêmica está relacionado tanto às evidências conflitantes encontradas nos estudos randomizados (fase III) de eficácia clínica do aducanumab (ENGAGE e EMERGE), como também à justificativa utilizada pela agência para a sua aprovação.

Inicialmente o FDA não aprovou a medicação 

O ENGAGE (NCT02477800) e o EMERGE (NCT02484547), iniciados em 2015, avaliaram de forma 3285 pacientes. Os critérios de elegibilidade foram: comprometimento cognitivo leve (CCL) ou com estágio leve para DA, de acordo com escore de CDR (Clinical Dementia Rating) em 0,5; escore do MEEM entre 24 a 30; e PET scan com marcador positivo para proteína amiloide. Os pacientes foram divididos em grupos placebo, baixa e alta dose do aducanumab. O desfecho clínico primário de ambos os ensaios clínicos estava atrelado à mudança no escore de CDR-SB, que avalia cognição e funcionalidade. Em março de 2019, contudo, a Biogen anunciou que os ensaios foram finalizados precocemente, após análise interina, que demonstrou grande probabilidade de futilidade.  

Após sete meses desse pronunciamento, de forma surpreendente, a Biogen anuncia uma aplicação para licença biológica após reanálise do estudo EMERGE. Foi anunciado que 22% dos pacientes no grupo que recebeu alta dose de aducanumab apresentaram progressão lenta na escala CDR-SB, comparado ao placebo. Por outro lado, não foi encontrado benefício clínico significativo em nenhum dos grupos de intervenção do estudo ENGAGE. Nessa conjuntura, em novembro de 2020, o Comitê Consultivo de Medicamentos do Sistema Nervoso Central e Periférico do FDA votou que não havia evidências suficientes para aprovar a eficácia clínica do fármaco e, portanto, recomendou contra a sua aprovação.

Reviravolta e a aprovação do aducanumab 

No entanto, a história do aducanumab teve uma nova reviravolta. O FDA aprovou o fármaco em 7 junho de 2021, através de uma via regulatória acelerada, direcionado para fármacos utilizados em doenças graves ou ameaçadores à vida, cujas terapias atuais disponíveis são insuficientes. 

A aprovação se baseou no efeito estatisticamente significativo de redução de placas beta-amiloide através do PET scan, demonstrado nos dois ensaios clínicos. Logo, essa validação da medicação foi baseada em alteração de biomarcadores, e não em desfechos clínicos importantes. Diante desse fato, a Biogen deve realizar um novo ensaio clínico fase IV para comprovar eficácia e segurança clínica dessa nova terapia.

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Barreiras para uso da medicação na prática clínica 

A terapia é dispendiosa, apresentando um preço estimado em torno de $28.200 dólares por ano. Além disso, é necessário acompanhamento regular com exames de ressonância magnética de crânio para monitoramento de efeitos colaterais como a ARIA (Amyloid Related Imaging Abnormalities).  

Foi publicado, ainda em 2021, no Journal of Prevention of Alzheimer’s Disease, recomendações sobre o uso apropriado do fármaco. Porém, ainda não existem diretrizes formais publicadas para o seu uso. De maneira geral, essa publicação orienta que sua posologia seja baseada no desenho dos estudos ENGAGE e EMERGE. 

O uso do aducanumab (Adulhem) implica em diversas considerações e responsabilidades para a prática clínica. A medicação deve ser indicada para pacientes em estágios iniciais da doença, com confirmação diagnóstica através de biomarcadores, através de PET scan. A medicação ainda está sob avaliação rigorosa pela ANVISA, por ora não sendo aprovada para uso no Brasil.

Referências bibliográficas: 

• Alexander, G. Caleb, et al. “Revisiting FDA approval of aducanumab.” New England Journal of Medicine 385.9 (2021): 769-771.
• Dunn B, Stein P, Temple R, Cavazzoni P. An Appropriate Use of Accelerated Approval – Aducanumab for Alzheimer’s Disease. N Engl J Med. 2021 Aug 26;385(9):856-857. doi: 10.1056/NEJMc2111960. Epub 2021 Jul 28. PMID: 34320283.
• Cummings J, Aisen P, Apostolova LG, Atri A, Salloway S, Weiner M. Aducanumab: Appropriate Use Recommendations. J Prev Alzheimers Dis. 2021;8(4):398-410. doi: 10.14283/jpad.2021.41. PMID: 34585212; PMCID: PMC8835345.