O debate sobre a relevância clínica das terapias anti-amiloide para a doença de Alzheimer (DA) ainda está longe de ser encerrado. Embora os ensaios clínicos de fase 3 com anticorpos monoclonais direcionados ao beta-amiloide tenham demonstrado significância estatística em desfechos primários, a transposição desses resultados para uma mudança clinicamente significativa é ainda um desafio na conversa do neurologista com o paciente e seu cuidador.
Um novo artigo de análise publicado no periódico Neurology Clinical Practice busca justamente preencher essa lacuna, apresentando uma série de análises pre-especificadas e post hoc do estudo TRAILBLAZER-ALZ 2 com foco na significância clínica do donanemabe.
O que é o donanemabe e qual é o contexto do TRAILBLAZER-ALZ 2?
O donanemabe é um anticorpo monoclonal IgG1 que se liga à forma N-terminal truncada e insolúvel do beta-amiloide, específica das placas amiloides cerebrais.
No estudo TRAILBLAZER-ALZ 2 — ensaio clínico randomizado, duplo-cego, placebo-controlado de fase 3, participantes entre 60 e 85 anos com comprometimento cognitivo leve (CCL) ou demência leve por DA foram randomizados para receber donanemab ou placebo por até 76 semanas. A elegibilidade exigiu confirmação de patologia amiloide e tau por PET scan. O desfecho primário do estudo já havia demonstrado redução estatisticamente significativa da progressão cognitiva e funcional com donanemab, medida pelas escalas iADRS e CDR-SB.
Este estudo, publicada no Neurology Clinical Practice, acrescenta uma perspectiva complementar: como esses resultados se traduzem em termos que fazem sentido para quem vive com a doença?
Métodos
Trata-se de uma série de análises pré-especificadas e post hoc do ensaio clínico TRAILBLAZER-ALZ 2.
O principal desfecho investigado foi avaliar a mudança clinicamente significativa do paciente (MCSP) com o tratamento, definida como a menor magnitude de mudança em um instrumento de avaliação clínica que seja de valor suficiente para ter importância para o paciente individualmente, seu familiar ou seu médico.
No TRAILBLAZER-ALZ 2, o MCSP para a escala CDR-SB foi definido como uma mudança de ≥ 1 ponto para CCL devido à DA e de ≥ 2 pontos para demência leve devido à DA, em duas visitas consecutivas a partir da linha de base, enquanto o MCSP para a escala Integrated Alzheimer’s Disease Rating Scale (iADRS) foi definida como uma mudança de ≥ 5 pontos para CCL e de ≥ 9 pontos para demência leve, respectivamente, em duas visitas consecutivas
Resultados
Pelos critérios de mudança clinicamente significativa do paciente submetido ao tratamento, o grupo intervenção (donanemabe) reduziu em 38% o risco de deterioração clínica significativa na CDR-SB (HR = 0,62; IC 95% 0,52–0,75; p < 0,001) e em 30% na iADRS (HR = 0,70; IC 95% 0,58–0,84; p < 0,001) ao longo de 76 semanas. Em outras palavras, os pacientes tratados tiveram menor probabilidade de apresentar, durante o estudo, uma piora cognitiva e funcional que seria considerada relevante para eles próprios e para seus cuidadores.
Outros achados interessantes encontrados no estudo:
- Donanemabe reduziu em 33% o risco de progressão de CCL para DA leve (HR = 0,67; IC 95% 0,52–0,87; p = 0,003) e em 50% o risco de progressão de DA leve para moderada (HR = 0,50; IC 95% 0,33–0,78; p = 0,002).
- Donanemabe também levou à desaceleração na progressão da dependência da doença, em que o grupo intervenção teve um aumento mais atenuado nos escores de dependência do ADCS-ADL comparados ao placebo: diferença na variação das médias dos mínimos quadrados de −0,14 (IC 95% −0,24 a −0,04; p = 0,007), representando 23% de desaceleração da progressão (IC 95% 6,17%–40,32%).
Caso clínico: Doença de Alzheimer [vídeo]
Discussão
A consistência dos resultados em múltiplos desfechos — progressão entre estágios, mudança clinicamente significativa ao tratamento, domínios cognitivos e funcionais específicos e independência nas atividades diárias — é o que mais chama atenção nesta análise.
Para o neurologista na prática clínica, esses dados oferecem uma linguagem mais concreta para as conversas com pacientes e familiares: não apenas “houve redução estatisticamente significativa em um escore”, mas “o tratamento reduziu em um terço a chance de seu familiar progredir para um estágio de maior dependência dentro de 18 meses”, ou “há 23% menos chance de necessitar de cuidado domiciliar frequente nesse período”.
Esses achados importam na conversa com o paciente e seu familiar, visto que pesquisas qualitativas citadas no artigo mostram que pacientes e cuidadores valorizam especialmente tratamentos que preservem a independência, permitam a participação em atividades significativas e adiem a necessidade de cuidados avançados.
Mensagem final e perspectivas
O conjunto de análises apresentado neste artigo contribui para uma compreensão mais ampla e clinicamente significativa do benefício do donanemabe. Este estudo mostrou que a aplicação dessa terapia proporcionou redução de 23% nas chances dos pacientes sob tratamento necessitarem de cuidado domiciliar frequente nesse período.
Doença de Alzheimer: Recomendações de diagnóstico pelo International Working Group
Autoria
Danielle Calil
Conteudista médica na Afya. Formada em medicina pela Universidade Federal Fluminense (UFF), com residência médica em Neurologia pela Universidade Federal do Rio de Janeiro (UFRJ). Fellow em Neurologia Cognitiva e Anormalidades do Movimento pela Universidade Federal de Minas Gerais (UFMG). Mestre no Programa de Pós Graduação em Ciências Aplicadas à Saúde do Adulto na UFMG e, atualmente, cursando o doutorado na mesma instituição. Além da atuação na Afya, também atende em consultório particular e em rede secundária no SUS.
Exclusividade médicaPrescreva medicação aos seus pacientes de forma gratuita e ilimitada
Como você avalia este conteúdo?
Sua opinião ajudará outros médicos a encontrar conteúdos mais relevantes.