Doença de Creutzfeldt-Jakob: avanços no diagnóstico e perspectivas terapêuticas

A doença de Creutzfeldt-Jakob (DCJ) é uma doença neurodegenerativa rara, rapidamente progressiva e fatal, pertencente ao grupo das doenças priônicas. Diferentemente de outras doenças neurodegenerativas, sua fisiopatologia está relacionada à alteração conformacional de uma proteína normalmente presente no organismo, a proteína priônica celular (PrP^C), que passa a assumir uma conformação anormal e capaz de induzir o mesmo processo em outras moléculas.

Embora rara, a DCJ ocupa posição importante entre os diagnósticos diferenciais das síndromes demenciais rapidamente progressivas. Além de sua evolução clínica particularmente agressiva, os avanços das últimas décadas modificaram substancialmente a possibilidade de diagnóstico em vida. Métodos como a ressonância magnética com sequências de difusão e, principalmente, o real-time quaking-induced conversion (RT-QuIC) permitiram substituir uma abordagem predominantemente baseada em marcadores indiretos de lesão neuronal por técnicas capazes de demonstrar atividade de semeadura da própria proteína priônica anormal.

Mais recentemente, o campo começa a atravessar uma segunda transformação. Biomarcadores periféricos e estudos em indivíduos pré-sintomáticos estão sendo desenvolvidos paralelamente às primeiras estratégias terapêuticas direcionadas à redução da produção de proteína priônica, levantando a possibilidade futura de intervenção modificadora da doença.

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Da proteína normal à propagação priônica

A base da fisiopatologia das doenças priônicas é a conversão da proteína priônica celular normalmente dobrada, PrPᶜ, em formas patológicas, habitualmente denominadas PrPˢᶜ. Essas proteínas anormais passam a recrutar moléculas adicionais de PrPᶜ, favorecendo sua conversão e formação de agregados.

A presença da PrPᶜ é fundamental para esse processo. Modelos experimentais deficientes nessa proteína são resistentes à infecção priônica e a redução da expressão do gene PRNP, responsável por sua produção, prolonga o período de incubação e retarda o desenvolvimento da doença. Esse achado tem importância que ultrapassa a compreensão fisiopatológica, de forma que é justamente a base das estratégias terapêuticas mais promissoras atualmente em desenvolvimento.

Neuropatologicamente, ocorre degeneração espongiforme, perda neuronal, astrogliose e ativação microglial, associadas à deposição da proteína priônica anormal. A distribuição das alterações pode envolver córtex cerebral, cerebelo, tálamo e núcleos da base, variando de acordo com a forma e o subtipo molecular da doença.

Epidemiologia e diferentes formas da doença

A forma esporádica corresponde a aproximadamente 85% das doenças priônicas humanas, apresentando incidência estimada em aproximadamente 1 a 2 casos por milhão de habitantes ao ano. Habitualmente acomete indivíduos acima dos 60 anos, com pico de incidência na sétima década de vida. O curso é particularmente agressivo, com mediana de sobrevida em torno de cinco meses após o início dos sintomas.

As formas genéticas representam aproximadamente 10–15% das doenças priônicas humanas e estão associadas a variantes patogênicas no gene PRNP, com padrão de herança predominantemente autossômico dominante e penetrância variável. Nesse grupo encontram-se a DCJ genética, a síndrome de Gerstmann-Sträussler-Scheinker e a insônia familiar fatal.

As formas adquiridas são atualmente muito menos frequentes e incluem a DCJ iatrogênica, a variante da DCJ associada historicamente à encefalopatia espongiforme bovina e o kuru. A redução das formas iatrogênicas reflete principalmente avanços nas práticas médicas, no reconhecimento dos riscos de transmissão e nas estratégias de vigilância epidemiológica.

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Quando suspeitar de doença de Creutzfeldt-Jakob?

A apresentação clássica envolve uma síndrome neuropsiquiátrica rapidamente progressiva, frequentemente dominada por declínio cognitivo acompanhado de diferentes combinações de:

• Mioclonias;
• Ataxia ou alterações visuais;
• Sinais piramidais (fraqueza e espasticidade) ou extrapiramidais;
• Alterações comportamentais ou psiquiátricas;
• Mutismo acinético em estágios mais avançados.

Entretanto, a heterogeneidade clínica é importante. Diferentes subtipos moleculares da DCJ esporádica podem apresentar velocidade de progressão, manifestações iniciais e desempenho de biomarcadores distintos.

Por isso, a suspeita deve surgir menos pela presença isolada de uma manifestação específica e mais pela combinação de uma síndrome neurológica progressiva, multifocal e de evolução excepcionalmente rápida.

Esse ponto também exige cautela. Entre pacientes inicialmente considerados suspeitos de doença priônica em centros de referência, estudos neuropatológicos encontraram outros diagnósticos em aproximadamente 32–47% dos casos, inclusive condições potencialmente tratáveis, como encefalites. Dessa forma, a investigação de uma demência rapidamente progressiva nunca deve ser interrompida apenas porque a hipótese de DCJ parece provável.

Ressonância magnética: um dos pilares do diagnóstico da Doença de Creutzfeldt-Jakob

A ressonância magnética cerebral tem papel central na avaliação da doença de Creutzfeldt-Jakob. O achado mais característico consiste em áreas de hipersinal e restrição à difusão envolvendo o córtex cerebral, o chamado cortical ribboning, e/ou núcleos da base.

As sequências ponderadas em difusão (DWI) e os mapas de coeficiente aparente de difusão (ADC) são particularmente importantes. Os critérios tradicionais valorizam o acometimento cortical e de caudado e putâmen, embora critérios mais recentes tenham ampliado a interpretação dos padrões de imagem.

Em centros especializados, a sensibilidade da interpretação da RM pode ser extremamente elevada. A revisão da Lancet Neurology de 2026 destaca, inclusive, diferenças relevantes entre a leitura realizada em centros especializados e aquela realizada fora desses contextos, reforçando a importância da experiência do avaliador.

A ressonância também pode contribuir para a classificação molecular e prognóstica da DCJ esporádica. A associação entre o padrão de lesões em DWI e o genótipo do códon 129 de PRNP, por exemplo, pode auxiliar na identificação ante mortem de diferentes subtipos da doença.

RT-QuIC: a principal transformação no diagnóstico

Historicamente, o diagnóstico da doença de Creutzfeldt-Jakob utilizou marcadores indiretos de dano neuronal, como a proteína 14-3-3 e a proteína tau no líquido cefalorraquidiano. Embora continuem úteis em contextos apropriados, esses marcadores não são específicos para doença priônica.

O RT-QuIC representou uma mudança conceitual importante. O método explora a capacidade de pequenas quantidades de proteína priônica anormal presentes na amostra de induzir a conversão e agregação de proteína priônica recombinante utilizada como substrato. Essa reação é amplificada e acompanhada por sinal fluorescente.

Diferentemente da proteína 14-3-3 ou da tau, portanto, o RT-QuIC está relacionado diretamente à atividade de semeadura priônica, e não simplesmente ao grau de lesão neuronal.

Estudos com RT-QuIC de segunda geração demonstraram sensibilidades que podem alcançar aproximadamente 92–97%, enquanto a especificidade nos principais estudos prospectivos situa-se próxima de 99–100%. O desempenho pode, entretanto, variar entre os diferentes subtipos moleculares da doença. Atualmente, a positividade do RT-QuIC em um paciente com síndrome neuropsiquiátrica progressiva permite classificar o quadro como DCJ provável dentro dos critérios diagnósticos atuais.

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E qual o papel da proteína 14-3-3, tau e EEG?

Apesar do avanço do RT-QuIC, os marcadores tradicionais não perderam completamente sua utilidade.

A proteína 14-3-3 e a tau total refletem principalmente a intensidade da lesão neuronal. Elevações expressivas podem apoiar o diagnóstico no contexto clínico adequado, mas podem ocorrer em outras condições associadas a dano cerebral rapidamente progressivo, incluindo encefalites, crises epilépticas, doenças vasculares e outras doenças neurodegenerativas.

O EEG pode demonstrar complexos periódicos de ondas agudas, mas apresenta sensibilidade limitada e seu papel diagnóstico tornou-se proporcionalmente menor diante do desenvolvimento da RM e do RT-QuIC.

Na prática, portanto, o diagnóstico moderno é construído principalmente pela integração entre fenótipo clínico + RM cerebral + RT-QuIC, utilizando os demais biomarcadores como elementos de suporte e, paralelamente, realizando investigação adequada das causas tratáveis de deterioração neurológica rapidamente progressiva.

Biomarcadores: para além do diagnóstico da doença sintomática

Uma das mudanças mais interessantes na pesquisa atual em doenças priônicas é a tentativa de deslocar os biomarcadores do diagnóstico da doença já estabelecida para a identificação de fases cada vez mais precoces.

Estão sendo estudados marcadores em sangue, urina, mucosa olfatória, pele, lágrimas e saliva. Além da detecção da própria atividade de semeadura priônica, moléculas associadas à neurodegeneração, como neurofilamento de cadeia leve (NfL), GFAP, diferentes formas de tau e beta-sinucleína, têm sido avaliadas como marcadores diagnósticos, prognósticos ou de progressão.

Na doença genética, esse campo é especialmente relevante. Elevações de NfL no plasma e no líquido cefalorraquidiano já foram demonstradas até aproximadamente dois anos antes da conversão clínica em alguns portadores de variantes patogênicas de PRNP.

A revisão da Lancet Neurology de 2026 propõe, inclusive, uma mudança de paradigma semelhante à que ocorreu em outras doenças neurodegenerativas: pensar a doença priônica como um contínuo que inclui indivíduos em risco, fases pré-clínicas, estágios prodrômicos e doença sintomática estabelecida. Esse conceito poderá ser particularmente importante caso tratamentos modificadores da doença se tornem disponíveis.

Tratamento atual para Doença de Creutzfeldt-Jakob

Até o momento, não existe tratamento modificador comprovadamente eficaz para a doença de Creutzfeldt-Jakob. A abordagem permanece essencialmente de suporte, buscando controle de sintomas, conforto, manutenção da qualidade de vida e suporte aos familiares e cuidadores.

Diante da velocidade de progressão da doença, aspectos relacionados a cuidados paliativos, planejamento antecipado de cuidados, controle de mioclonias, agitação, dor, disfagia e outras complicações devem ser discutidos precocemente.

O impacto sobre os cuidadores também não deve ser subestimado. A doença apresenta elevada carga familiar, e informações equivocadas relacionadas ao caráter “contagioso” da DCJ podem gerar sofrimento adicional. A transmissão não ocorre por contato social habitual; circunstâncias capazes de transmitir príons são específicas e exigem protocolos próprios, especialmente no contexto de determinados procedimentos envolvendo tecidos de alto risco.

Perspectivas futuras: reduzir a proteína priônica pode modificar a doença de Creutzfeldt-Jakob?

Entre as abordagens terapêuticas atualmente em desenvolvimento, uma das mais promissoras parte de um princípio fisiopatológico simples: a propagação do príon depende da disponibilidade de PrP normal. Se a produção de PrP puder ser reduzida, haverá menos substrato disponível para sua conversão à forma patológica.

Duas estratégias chegaram recentemente aos estudos em humanos e merecem destaque.

ION717: terapia antisense direcionada ao PRNP

O ION717 é uma terapia experimental baseada em oligonucleotídeo antisense desenvolvida para reduzir a produção de proteína priônica.

O estudo PrProfile (NCT06153966) é um ensaio multicêntrico, first-in-human, fase 1/2a, que avalia a administração intratecal do ION717 em pacientes com doença priônica em estágio inicial. O programa avalia diferentes doses e inclui períodos de tratamento e extensão aberta.

Segundo a atualização do ClinicalTrials.gov de agosto de 2026, os dois primeiros regimes encontram-se completamente recrutados, enquanto um terceiro regime, aberto, permanece recrutando pacientes elegíveis. A inclusão estimada atual é de 76 participantes. O desfecho primário é segurança, enquanto entre os desfechos farmacodinâmicos está a variação percentual da concentração de proteína priônica no líquido cefalorraquidiano. Não há, até o momento, demonstração publicada de eficácia clínica do medicamento.

A importância do estudo vai além da molécula em si. Demonstrar que é possível reduzir de maneira segura a PrP no sistema nervoso humano representaria uma validação direta do principal alvo terapêutico proposto atualmente para as doenças priônicas.

PRiSM: silenciamento por siRNA

Uma segunda estratégia iniciou sua avaliação clínica em 2026. O estudo PRiSM (PrP-targeting siRNA Safety & Mechanism Study) testa um pequeno RNA interferente, ou siRNA, desenvolvido pelo Broad Institute e pela University of Massachusetts Chan Medical School.

A molécula é um siRNA divalente, formado por duas unidades conectadas, projetado para alcançar distribuição mais ampla no cérebro e promover degradação do RNA mensageiro que codifica a proteína priônica. Como consequência, a célula passa a produzir menos PrP.

O estudo de fase 1 prevê inicialmente 15 pacientes sintomáticos tratados com uma única administração por punção lombar em esquema de escalonamento de dose, além de um braço observacional com outros 15 participantes. O objetivo inicial é estabelecer segurança, tolerabilidade, dose e evidências de atividade biológica, não necessariamente comprovar eficácia clínica.

A base pré-clínica é particularmente interessante. Em modelo animal, uma dose do siRNA divalente reduziu a proteína priônica cerebral em aproximadamente 49% e esteve associada a aumento de cerca de 64% na sobrevida, mesmo quando administrada após o aparecimento dos sintomas. Esses resultados foram suficientes para justificar a translação para o primeiro estudo em humanos, mas não devem ser interpretados como expectativa direta de benefício semelhante nos pacientes.

Um novo paradigma terapêutico

Embora utilizem tecnologias distintas, ION717 e PRiSM convergem sobre o mesmo alvo:

PRNP → RNA mensageiro → proteína priônica → propagação da doença.

Em vez de tentar eliminar agregados já formados, ambas as estratégias buscam diminuir a quantidade de proteína normal disponível para perpetuar a conversão priônica.

Esse conceito pode ser ainda mais relevante se combinado ao desenvolvimento de biomarcadores capazes de detectar a doença antes de dano neuronal extenso. O avanço paralelo de terapias redutoras de PrP e biomarcadores pré-sintomáticos pode, no futuro, deslocar o tratamento para fases anteriores da doença, particularmente nas formas genéticas, nas quais é possível identificar previamente indivíduos sob risco.

O que muda na prática?

A doença de Creutzfeldt-Jakob continua sendo uma condição rara e sem tratamento modificador estabelecido, mas sua abordagem diagnóstica mudou substancialmente.

Diante de deterioração cognitiva ou neurológica rapidamente progressiva, alguns pontos devem ser priorizados:

• Reconhecer precocemente a possibilidade de uma demência rapidamente progressiva;
• Solicitar RM cerebral com particular atenção às sequências de difusão e ADC;
• Utilizar o rt-quic como principal biomarcador específico para doença priônica quando disponível;
• Interpretar 14-3-3 e tau como marcadores de dano neuronal, e não como testes específicos para DCJ;
• Manter investigação paralela de causas potencialmente tratáveis, especialmente doenças inflamatórias, infecciosas, epilépticas, metabólicas e vasculares;
• Considerar análise de PRNP nos casos apropriados, inclusive porque variantes patogênicas podem ocorrer mesmo sem história familiar evidente;
• Discutir precocemente prognóstico, cuidados de suporte e necessidades da família.

A combinação entre RM e biomarcadores no líquido cefalorraquidiano permite atualmente elevada acurácia diagnóstica e, em muitos pacientes, torna possível um diagnóstico clínico robusto sem necessidade de procedimentos invasivos.

Limitações e perspectivas para Doença de Creutzfeldt-Jakob

Apesar dos avanços, desafios importantes permanecem. A raridade da doença, sua rápida progressão e a heterogeneidade dos diferentes subtipos dificultam o recrutamento e a definição de desfechos adequados para ensaios clínicos.

Biomarcadores sanguíneos e outros métodos menos invasivos ainda precisam de validação antes de substituírem estratégias já estabelecidas. Da mesma forma, os estudos com ION717 e siRNA encontram-se em fases iniciais e devem ser apresentados como terapias experimentais, sem evidência atual de benefício clínico comprovado.

Entretanto, a associação entre diagnóstico molecular cada vez mais precoce, biomarcadores de progressão e estratégias direcionadas diretamente à produção de PrP representa uma mudança relevante após décadas de poucas perspectivas terapêuticas.

Mensagem prática

A doença de Creutzfeldt-Jakob deve ser lembrada diante de síndromes neurológicas rapidamente progressivas, especialmente quando declínio cognitivo se associa a mioclonias, ataxia, alterações visuais ou sinais piramidais e extrapiramidais.

O diagnóstico moderno se apoia principalmente na combinação de avaliação clínica, ressonância magnética com difusão e RT-QuIC, enquanto 14-3-3 e tau permanecem como marcadores auxiliares de neurodegeneração.

Ainda não existe tratamento modificador comprovadamente eficaz. Entretanto, os primeiros estudos em humanos direcionados à redução da produção de proteína priônica, utilizando oligonucleotídeos antisense ou siRNA, representam uma das mudanças mais importantes no campo nos últimos anos e podem inaugurar uma nova fase na pesquisa terapêutica das doenças priônicas.