Brexpiprazol no tratamento de agitação psicomotora na doença de Alzheimer
Em junho FDA aprova o brexpiprazol, antipsicótico atípico com atuação nos sistemas noradrenérgico, serotoninérgico e dopaminérgico.
A agitação é sintoma neuropsiquiátrico presente e comum em pacientes com doença de Alzheimer. A sua apresentação pode ocorrer como uma exacerbação de atividade motora (inquietude, perambulação), eventos de agressão verbal (falar alto, gritar) e/ou episódios de agressão física (lançar os objetos). A presença desse sintoma costuma gerar impacto negativo na funcionalidade e na qualidade de vida do paciente com doença de Alzheimer, assim como os seus cuidadores e familiares.
Até então, a prescrição de terapias farmacológicas para controle desse sintoma ocorria de forma off-label, não apresentando, portanto, dados suficientes para dose, eficácia e segurança dessas drogas para essa população.
Em junho de 2023, o FDA aprova o brexpiprazol ─ antipsicótico atípico com atuação nos sistemas noradrenérgico, serotoninérgico e dopaminérgico ─ para controle de agitação em pacientes acometidos por demência na doença de Alzheimer.
Em novembro ainda desse ano, a JAMA Neurology publica novo ensaio clínico que se propôs a estudar essa droga na dosagem de 2mg/dia, como também na dose de 3mg/dia.
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Métodos
Trata-se de ensaio clínico de fase 3, multicêntrico, randomizado, duplo-cego, controlado por placebo, com braços paralelos no grupo intervenção.
Os critérios de inclusão foram: participantes entre 55 e 90 anos, com diagnóstico provável de doença de Alzheimer segundo os critérios da NINCDS-ADRDA, miniexame do estado mental (MEEM) entre 5 e 22, presença de neuroimagem consistente com diagnóstico de doença de Alzheimer, presença de agitação nas últimas duas semanas segundo a definição da Internation Psychogeriatric Association, escore acima de quatro no domínio de agitação nos escores da Neuropsychiatric Inventory (NPI) ou NPI-Nursing Home (NPI-NH) e indicação de terapia farmacológica de agitação segundo julgamento do investigador após avaliação de fatores reversíveis (como dor) e de tentativas de intervenção não-farmacológica.
Foram excluídos os participantes com as seguintes características: evidências de outras demências que não a doença de Alzheimer e de outras alterações cognitivas por outras condições neurológicas/psiquiátricas.
Após o rastreio, os participantes foram divididos, aleatoriamente, na razão 2:1, em dois grupos: grupo intervenção com brexpiprazol ─ por sua vez, esse grupo foi subdividido em um braço na dose de 2mg/dia e outro na dose de 3mg/dia ─ e grupo placebo. O acompanhamento previsto no estudo para ambos os grupos foi de 12 semanas.
Nesse desenho de estudo, as visitas ocorriam a cada duas semanas, sendo coletado dados demográficos e de história clínica foram coletados.
A eficácia da droga foi avaliada através de escalas como CMAI, um método de aferição para 29 comportamentos de agitação, com escore entre 29 a 203 pontos. A eficácia também foi investigada pelo uso de outras escalas como Clinical Global Impression Several of illness (CGI-S), CGI-Improvement (CGI-I) e NPI-NH.
Já a avaliação de desfecho de segurança foi averiguada através da coleta de sinais vitais, peso ponderal revisão laboratorial, eletrocardiograma, descrição de eventos adversos e escalas de rastreio para sintomas extra-piramidais (Simpson-Angus Scale, Abnormal Involuntary Movement Scale e Barnes Akathisia Rating Scale).
Resultados
O trial foi conduzido entre maio de 2018 e junho de 2022. Foram incluídos 123 centros, em que um total de 345 participantes foram recrutados, sendo 228 do grupo intervenção e 117 do grupo placebo.
A amostra apresentou média de idade de 74 anos, sendo 56,5% feminina, 95,4% eram caucasianos e 55,9% apresentaram comprometimento cognitivo moderado (com MEEM entre 13-18).
Na avaliação de desfecho primário, foi observada significância estatística no controle de agitação averiguada pela escala CMAI após 12 semanas no grupo intervenção com brexpiprazol ─ tanto na dose de 2mg/dia quanto de 3mg/dia ─ ao comparar com o placebo LSMD -5.32 (IC 95% -8.77 a -1.87, valor p = 0.03).
Já em análises de desfecho secundário, o grupo intervenção com brexpiprazol apresentou melhora da agitação até analisando, de modo estratificado, a escala CMAI. Foi observado melhora na agressividade que é relacionada ao fator 1 da escala CMAI [LSMD –1,95 (IC95% -3,28 a 0,63, p = 0,004), na alteração comportamental física por sua vez referente ao fator 2 da escala CMAI [LSMD –1,41 (IC95% -2,68 a –0,14, p = 0,03) e, por fim, na agitação verbal sendo referente ao fator 3 da escala CMAI [LSMD –1,24 (IC95% -2,21 a –0,28, p = 0,01).
Em avaliação de segurança da droga, não foi observado diferenças significativas em testes laboratoriais, sinais vitais, achados em eletrocardiograma. Alterações no escore de sintomas extrapiramidais foram mínimos. No geral, foram reportados 40,7% eventos adversos no grupo de brexpiprazol (sem efeitos aparentes relacionado às doses) e 31% no placebo.
Considerações
Através desse ensaio clínico publicado pela JAMA Neurology, o brexpiprazol apresenta evidência adicional quanto a eficácia na dose de 2mg/dia comparado a dois ensaios clínicos prévios, assim como traz nova evidência de uso acerca da dose 3mg/dia. Contanto, é importante enfatizar que esse estudo não apresentou desenho que embasasse uma recomendação clínica para aumento de dose em 3mg/dia nos casos de pacientes não respondedores na dose de 2mg/dia.
O estudo apresenta algumas limitações. O preenchimento do desfecho primário (escala CMAI) foi dependendo do preenchimento da escala realizada por cuidadores dos participantes, de forma que isso aumente a possibilidade de viés de aferição. Afinal, os cuidadores podem prover diferentes respostas de acordo com sua experiência e o tempo de cuidado despendido ao paciente diariamente.
Além disso, a exclusão de pacientes com determinadas comorbidades pode limitar a generalização dos achados. A característica de uma amostra composta predominantemente por caucasianos também dificulta a generalização
Por último, o ensaio clínico apresentou duração de 12 semanas, não possuindo avaliação de eficácia e segurança da droga em longa data.
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Mensagem prática
Nesse ensaio clínico de fase 3, pacientes com demência na doença de Alzheimer com necessidade de controle de sintomas de agitação apresentaram melhora, com significância estatística, com uso de dose de 2mg ou 3mg de brexpiprazol comparado ao placebo.
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