Mulher, 32 anos, caucasiana, casada, advogada, destra, iniciou aos 7 anos de idade com desequilíbrio, incoordenação motora e fraqueza muscular nos quatro membros, com piora progressiva, restrita à cadeira de rodas desde os 24 anos. Negou comorbidades, incluindo cardiopatia e diabetes mellitus. A mãe faleceu por cardiopatia e o pai, por neoplasia cerebral. Relata que, na família materna, possui um irmão com quadro semelhante. Ao exame físico, sem alterações do aparelho cardiovascular e ao exame neurológico, apresentava marcha atáxica, ataxia de membros, movimentos optocinéticos sacádicos, fala escandida, disdiadococinesia e dismetria bilateral. Tetraparesia pior em membros inferiores, hiporreflexia em membros superiores, arreflexia em membros inferiores e sinal de Babinski bilateralmente. Também tinha cifoescoliose e pés cavos, além de sensibilidade tátil dolorosa preservada e proprioceptiva e vibratória ausente em membros inferiores.
O caso clínico fictício acima pode levantar a suspeita de ataxia, que é definida como uma incoordenação do movimento. Seu diagnóstico é, muitas vezes, baseado nos déficits do equilíbrio estático e dinâmico. Os pacientes com a doença também podem apresentar ataxia nos membros, na fala e nos movimentos dos olhos, bem como outras alterações neurológicas e psiquiátricas.1
A ataxia pode ser classificada com base na localização da etiologia predominante em três tipos: ataxia sensitiva, devido à neuropatia nos membros inferiores; ataxia vestibular, devido a alterações ou disfunção dos canais semicirculares, órgãos otolíticos ou ambos; e ataxia cerebelar, devido a alterações ou disfunção do cerebelo.1
O diagnóstico depende do exame neurológico e pode ser apoiado por evidências de imagens e outras investigações. Uma vez determinado o diagnóstico topográfico, o próximo passo é a determinação da etiologia do distúrbio. Se o sintoma é agudo, por exemplo, deve ser afastada a possibilidade de um acidente vascular encefálico de circulação posterior. A anamnese indicará se é importante considerar a exposição tóxica (por exemplo, a álcool ou medicamentos) como uma possível causa ou considerar outras etiologias, genética ou autoimune.1
Dentro das ataxias hereditárias, a Ataxia de Friedreich é a mais comum, sendo responsável por até metade dos casos de ataxia hereditária em geral e por até 3/4 dos casos entre indivíduos menores de 25 anos de idade. Ocorre com uma frequência de aproximadamente um em 30 mil a 1 em 50 mil em indivíduos caucasianos.2
A maioria dos casos é causada por mutações no gene da frataxina (FXN), localizado no cromossomo 9q13. A grande maioria dos pacientes tem uma repetição expandida de trinucleotídeo guanina-adenina-adenina (GAA) no íntron 1 de ambos os alelos do gene FXN. A expansão da repetição resulta em transcrição reduzida do gene (ou seja, silenciamento) e expressão diminuída do produto do gene frataxina.3
O número de repetições GAA pode variar de 66 a 1700, comparado com 7 a 34 em alelos normais. A maioria dos pacientes tem entre 600 e 1200 repetições. Entre 34 e 100 repetições, raramente, resultam em doença.2
As manifestações da Atаxia de Friedreich variam em parte com o número de expansões GAA. Expansões maiores, particularmente no alelo menor, correlacionam-se com idade mais precoce de início, tempos mais curtos para perda de deambulação e maior frequência de ϲаrԁiοmiоpatia. Pacientes com atахia cerebelar de início tardio tendem a ter repetições menores. Heterozigotos verdadeiros (por exemplo, parentes de primeiro grau) não apresentam anormalidades neurológicas ou cardíacas que possam ser atribuídas à Atахia de Friedreich.2
A idade de início é, geralmente, na adolescência, mas varia de 2 a 70 anos de idade, sendo um importante preditor da gravidade geral da doença e da velocidade de progressão: início precoce (0 a 7 anos), início típico (8 a 14 anos), início intermediário (15 a 24 anos) e início tardio (25 anos ou mais).4
As principais manifestações clínicas são disfunção neurológica, cardiomiopatia e diabetes mellitus. Como é progressiva, o quadro clínico completo pode não ser visto até vários anos após o início da doença.5
Uma variedade de alterações neurológicas está associada à Ataxia de Friedreich. Quase todos os pacientes apresentam ataxia de membros e da marcha, perda precoce da sensibilidade profunda, hiporreflexia e neuroраtia sensitiva axonal. Podem fazer parte do quadro cifoescoliose e deformidades músculoesqueléticas (pés cavos, deformidades equinovaras, dedos em martelo e atrofia dos pequenos músculos intrínsecos da mão) e disautonomia (disfunção da bexiga), sendo a cognição, geralmente, preservada, embora os testes neuropsicológicos possam mostrar evidências de disfunção executiva leve.6
A cardiomiopatia hipertrófica é a complicação cardíaca mais comum. As principais manifestações clínicas são arritmias atriais e insuficiência cardíaca, que é uma causa frequente de morte.7
Diagnóstico da AF
Voltando ao nosso caso clínico, em relação aos exames complementares, foram solicitados exames laboratoriais, incluindo dosagem de vitamina E, eletrocardiograma e ecocardiograma, com resultados dentro dos padrões de normalidade; eletroneuromiografia, que evidenciou neuronopatia sensitiva, e ressonância magnética de encéfalo, a qual mostrou uma redução volumétrica cerebelar e discreta redução da medula espinhal. O teste genético confirmou homozigose para AF com importante expansão do GAA no gene da frataxina (FXN).
O diagnóstico de Atаxia de Friedreich é suspeitado com base em achados clínicos (anamnese e exame neurológico), mas deve ser confirmado por testes genéticos. Neuroimagem é recomendada para todos os pacientes que apresentam atаxia para excluir outras causas, como tumor ou outras lesões estruturais, inflamação, infarto e hemorragia, e para avaliar atrofia cerebelar e de outras estruturas do sistema nervoso central.8
Testes genéticos para expansões de repetição tripla no primeiro íntron do gene da frataxina (FXN) que causa a Ataxia de Friedreich devem ser realizados em todos os pacientes com ataxia cerebelar progressiva e herança autossômica recessiva. No caso de ataxia esporádica, o exame genético deve ser realizado se o quadro clínico for consistente com uma ataxia crônica e progressiva e se o exame para outras ataxias adquiridas for negativo.9
Os níveis de frataxina de amostras de sangue ou células da mucosa oral, usando métodos de imunoensaio, podem identificar possíveis indivíduos com Ataxia de Friedreich e portadores pré-sintomáticos, podendo ser úteis em casos raros, em que o teste genético não identificou uma mutação patogênica. Alternativamente, algumas instituições mensuram o nível de frataxina sérica como um teste de primeira linha para a maioria dos pacientes com аtaxia cerebelar e sem histórico familiar ou histórico sugestivo de herança recessiva, porque é mais rápido e menos dispendioso do que o teste genético. Dependendo desses resultados e do fenótipo clínico do paciente, o teste genético pode envolver sequenciamento genético específico, um painel ou, cada vez mais, sequenciamento de exoma completo.10
Quando o diagnóstico é incerto, os níveis séricos de vitamina E devem ser verificados. Os níveis são tipicamente normais em pacientes com Ataxia de Friedreich, enquanto níveis muito baixos são sugestivos de ataxia com deficiência de vitamina E.11
Tratamento da AF
A Ataxia de Friedreich é um distúrbio multissistêmico, e o tratamento geralmente requer uma equipe multidisciplinar que inclui neurologia, cardiologia, ortopedia, endocrinologia e reabilitação.12
Um programa de reabilitação deve ser iniciado precocemente e modificado ao longo do tempo para tratar a perda progressiva do equilíbrio e do controle motor. Eventualmente, serão necessários dispositivos adaptativos para auxiliar na deambulação e nas atividades da vida diária. A deglutição deve ser avaliada no início do acompanhamento e conforme necessário posteriormente, dependendo dos sintomas, com equipe de fonoaudiologia.12
É necessária uma avaliação cardíaca para evidências de arritmia e miocardiopatia. As diretrizes de consenso recomendam a avaliação cardiológica no momento do diagnóstico seguido de acompanhamento anual para pacientes assintomáticos e acompanhamento mais frequente para pacientes sintomáticos.13
O rastreio da escoliose, avaliações oftalmológicas, audiológicas e endocrinológicas (para diabetes), além de estudos urodinâmicos (obtidos se houver suspeita de disfunção da bexiga), são fundamentais no acompanhamento dos pacientes. Os aconselhamentos genético e psicológico são importantes para ajudar pacientes e familiares a lidarem com a doença.12
A omaveloxolona foi aprovada pela Food and Drug Administration (FDA) dos EUA, em fevereiro de 2023, para pacientes com 16 anos de idade ou mais como a primeira terapia para Ataxia de Friedreich.14 Acredita-se que ela atue, principalmente, como um antioxidante.15
A aprovação do FDA foi baseada nos resultados de um ensaio randomizado internacional (MOXIe), no qual 103 pacientes, de 16 a 40 anos de idade, com Ataxia de Friedreich (idade média de 21 a 22 anos, com duração média da doença de aproximadamente 4,5 anos) foram aleatoriamente designados para omaveloxolona oral 150 mg diariamente ou placebo por 48 semanas.16
Embora esse tenha sido um único ensaio com limitações e o tamanho do efeito tenha sido relativamente modesto, a Ataxia de Friedreich é uma doença de progressão lenta, e foi discutido que pequenas diferenças na progressão funcional ao longo de um a dois anos poderiam se traduzir em diferenças significativas ao longo do curso da doença. No entanto, mais estudos são necessários para explorar os potenciais efeitos modificadores da doença, para entender melhor se os ganhos modestos de curto prazo se traduzem em benefícios importantes para o paciente na função e na qualidade de vida, e para examinar os efeitos em pacientes mais jovens com a doença.16
Os testes exigidos na bula para monitoramento de segurança incluem ALT, AST, bilirrubina, BNP e perfil lipídico. Testes de função hepática são recomendados mensalmente durante os primeiros três meses e, depois, periodicamente conforme clinicamente indicado. Precauções e ajustes de dose são recomendados para o uso concomitante de inibidores ou indutores fortes ou moderados do citocromo P450 (CYP) 3A4 e para pacientes com insuficiência hepática.16
Os esforços de pesquisa genéticas para elucidar o mecanismo de silenciamento do gene da frataxina expandida (FXN) podem levar a novos alvos terapêuticos.17
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