Amiloidose por transtirretina com polineuropatia

A Amiloidose por transtirretina com polineuropatia (ATTRv-PN) é uma doença multissistêmica grave, caracterizada pelo envolvimento do sistema nervoso periférico e do sistema nervoso autônomo.¹

A polineuropatia associada à amiloidose hereditária por transtirretina (ATTRv-PN) é uma doença rara, com prevalência global estimada entre aproximadamente 0,5 e 3 casos por milhão de habitantes.² Esses valores variam conforme a região geográfica e podem estar subestimados devido a dificuldades diagnósticas e à heterogeneidade clínica da doença.² Estimativas globais sugerem que o número total de indivíduos afetados pela ATTRv situa-se entre aproximadamente 5.500 e 38.000 pacientes.¹

A distribuição da doença é heterogênea, com áreas endêmicas — como Portugal, Suécia e Japão —, apresentando prevalências significativamente mais elevadas em comparação a regiões não endêmicas.^1,3

No Brasil, os dados epidemiológicos são limitados, e não há estimativas robustas de prevalência populacional.⁴ Estudos observacionais e registros nacionais indicam que a doença é rara no país, com casos frequentemente identificados em centros de referência. Dados do registro internacional THAOS identificaram 160 pacientes brasileiros acompanhados entre 2008 e 2016.⁵ Além disso, séries provenientes de centros especializados descrevem coortes menores, como 72 pacientes avaliados em dois serviços de referência em neuropatia periférica no Brasil. Esses dados refletem principalmente populações acompanhadas em centros especializados.⁶

Consensos nacionais destacam limitações no reconhecimento e na notificação da doença no Brasil, bem como a ausência de estudos epidemiológicos populacionais sistemáticos, o que dificulta a determinação precisa de sua prevalência no país.⁷

A ATTRv-PN é uma condição heterogênea, de padrão de herança autossômica dominante, causada por múltiplas variantes patogênicas no gene da transtirretina (TTR), já tendo sido descritas mais de 130 mutações associadas à doença.⁷ A proteína transtirretina desempenha papel central na fisiopatologia da doença.⁸

A transtirretina (TTR) é produzida predominantemente no fígado e circula no plasma como um tetrâmero estável, estando envolvida no transporte de retinol (vitamina A) e tiroxina em sua forma nativa.  Variantes patogênicas da TTR promovem instabilidade do tetrâmero, favorecendo sua dissociação em monômeros.^5,8 Essas proteínas dissociadas sofrem dobramento incorreto, formando depósitos amiloides que se acumulam e causam danos a diversos órgãos e tecidos, incluindo nervos periféricos, coração, trato gastrointestinal e sistema musculoesquelético.^1,7,8

O gene da transtirretina (TTR) contém quatro éxons e está localizado no cromossomo 18.⁹ As variantes patogênicas descritas são predominantemente mutações pontuais do tipo missense.^1,7 A penetrância da ATTRv-PN é incompleta e apresenta variações dependentes da origem parental, tendo sido descrita maior penetrância em casos de herança materna.^1,10

Considerando a distribuição global da doença, a variante Val50Met é a mutação mais prevalente no mundo, seguida por outras variantes cuja frequência varia conforme a região geográfica.¹¹ A variante Val50Met está classicamente associada a um fenótipo com predomínio de manifestações neurológicas, caracterizado por polineuropatia associada à disfunção autonômica.¹

No Brasil, embora a mutação Val50Met seja a mais frequentemente identificada, observa-se significativa heterogeneidade genética, refletindo a diversidade populacional do país.^5,12

Uma consequência da heterogeneidade genética da ATTRv-PN é a variabilidade de sua apresentação clínica, com ampla diversidade de manifestações entre os pacientes.¹³ O início da doença pode ocorrer desde a segunda até a nona década de vida, com variação entre diferentes populações.^8,9 Com base na idade de início dos sintomas, os pacientes podem ser classificados como de início precoce (<50 anos) ou início tardio (≥50 anos).¹¹ A ATTRv-PN é uma doença progressiva de início na idade adulta, associada a importante morbidade.²

A doença geralmente se inicia com dor e parestesias nos pés, associadas à perda sensorial térmica distal, evoluindo para hipoestesia e redução ou abolição do reflexo Aquileu. Outros sintomas podem incluir perda ponderal, disfunção erétil, alterações do hábito intestinal, intolerância ou hipotensão ortostática e manifestações de disfunção autonômica.^7,14

Em pacientes com neuropatia periférica, sinais de alerta para ATTRv-PN incluem progressão rápida dos sintomas, presença de síndrome do túnel do carpo prévia ou concomitante, disautonomia precoce e significativa, envolvimento motor precoce, dismotilidade gastrointestinal, insuficiência cardíaca com fração de ejeção preservada sem etiologia definida e ausência de resposta a terapias imunomoduladoras, como imunoglobulina intravenosa em pacientes previamente diagnosticados com polineuropatia desmielinizante inflamatória crônica.¹³

Clinicamente, a ATTRv-PN pode ser classificada em diferentes estágios de acordo com o grau de comprometimento motor, sensitivo e autonômico. Os sistemas de classificação mais utilizados incluem os estágios de Coutinho (I a III) e o Escore de Incapacidade de Neuropatia Periférica modificado (mPND: I, II, IIIa, IIIb e IV).⁷

O diagnóstico precoce é fundamental, uma vez que o início oportuno do tratamento pode retardar a progressão da doença e prevenir danos orgânicos irreversíveis.^1,7,11 No entanto, o diagnóstico frequentemente é tardio, devido à inespecificidade dos sintomas iniciais e à possibilidade de confusão com outras condições neuromusculares, como polineuropatia desmielinizante inflamatória crônica, neuropatia diabética e, menos frequentemente, doença do neurônio motor.^13,15

Para confirmação diagnóstica e diferenciação de outras etiologias, recomenda-se o sequenciamento do gene TTR.^7,15 Em pacientes com neuropatia periférica progressiva sem etiologia definida, a realização de testes genéticos pode auxiliar na identificação de causas hereditárias.^13,16 A investigação complementar deve ser realizada para excluir causas mais comuns de neuropatia, como diabetes mellitus, deficiências vitamínicas e outras formas de amiloidose.^14,16

A evidência patológica de depósitos amiloides pode ser obtida por meio de biópsia tecidual, embora a confirmação histológica não seja obrigatória para o diagnóstico. A glândula salivar labial, os nervos periféricos e o aspirado de gordura abdominal estão entre os sítios mais frequentemente utilizados para a biópsia.^7,17 Na biópsia de nervo periférico, os depósitos amiloides distribuem-se pelo endoneuro e ao redor dos vasos sanguíneos, apresentando coloração vermelho alaranjada ao vermelho Congo e birrefringência verde-maçã sob luz polarizada.^17,18

A avaliação do envolvimento e da gravidade da disfunção orgânica pode ser realizada por meio de diferentes biomarcadores e exames complementares, conforme o sistema acometido.^2,8 Para o sistema nervoso, utilizam-se estudos neurofisiológicos para avaliação de fibras grossas, testes autonômicos com avaliação sudomotora e, em casos selecionados, ultrassonografia de nervos periféricos e neurografia por ressonância magnética.^6,8

Para o sistema cardiovascular, a ecocardiografia e a ressonância magnética cardíaca são amplamente empregadas, podendo-se considerar a cintilografia cardíaca com traçadores à base de tecnécio-99m para detecção de depósitos de TTR.^8,17 A avaliação renal baseia-se na dosagem de creatinina sérica, proteinúria e estimativa da taxa de filtração glomerular. Para o sistema ocular, exames como o teste de Schirmer e a biomicroscopia para identificação de opacidades vítreas são úteis.⁸

Recentemente, o neurofilamento de cadeia leve plasmático (NfL) tem se mostrado um biomarcador promissor na ATTRv-PN, refletindo dano axonal e apresentando níveis elevados em pacientes com a doença, com potencial utilidade para avaliação de gravidade e progressão.¹⁹

O tratamento da ATTRv-PN envolve medidas sintomáticas e terapias modificadoras do curso da doença.^17,18 Estas últimas têm como objetivo interferir nos principais mecanismos fisiopatológicos relacionados à produção, estabilidade e deposição da transtirretina.²⁰

As estratégias terapêuticas modificadoras do curso da doença podem ser agrupadas em quatro categorias principais: (1) redução da produção hepática de transtirretina por meio do transplante hepático; (2) estabilização dos tetrâmeros de transtirretina com estabilizadores seletivos, como o tafamidis; (3) remoção ou degradação dos depósitos amiloides, ainda em investigação clínica; e (4) silenciamento da expressão da transtirretina por terapias baseadas em RNA.^7,8

Os silenciadores da transtirretina reduzem a síntese hepática da proteína por mecanismos pós-transcricionais e incluem duas subclasses principais: os oligonucleotídeos antisenso (inotersen e eplontersen) e os agentes de RNA de interferência (patisiran e vutrisiran).¹³ Essas terapias promovem reduções sustentadas dos níveis circulantes de transtirretina, com impacto clínico significativo na progressão da neuropatia em diferentes variantes genéticas.^11,17

O eplontersen, um oligonucleotídeo antisenso de nova geração, demonstrou eficácia clínica significativa em pacientes com ATTRv-PN, com redução da progressão da neuropatia, melhora de desfechos funcionais e perfil de segurança favorável.²¹

Atualmente, diferentes terapias modificadoras da doença estão disponíveis para o tratamento da ATTRv-PN, incluindo estabilizadores da transtirretina e agentes de silenciamento gênico, com eficácia demonstrada em ensaios clínicos e estudos observacionais.^13,17 No Brasil, o tafamidis encontra-se incorporado ao Sistema Único de Saúde (SUS), sendo indicado para pacientes em estágio inicial da doença (estágio I).¹⁸

A escolha terapêutica deve considerar o estágio clínico, o fenótipo predominante, as comorbidades, o perfil de segurança e o acesso ao tratamento.¹³

O estudo pivotal de fase II/III (FX-005) avaliou a eficácia e a segurança do tafamidis na dose de 20 mg por via oral, uma vez ao dia, em ensaio clínico randomizado, duplo-cego, controlado por placebo e multicêntrico, incluindo 128 pacientes acompanhados por 18 meses. Embora o estudo tenha demonstrado benefício clínico, não atingiu significância estatística nos desfechos coprimário.^7,22

A fase aberta subsequente acompanhou 86 indivíduos por 12 meses e sugeriu manutenção do benefício clínico, bem como um perfil favorável de tolerabilidade e segurança.²²

O Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas (PCDT) brasileiro de 2018 recomenda o uso de tafamidis em pacientes adultos sintomáticos em estágio I, não submetidos a transplante hepático, na dose de 20 mg por via oral, uma vez ao dia, com monitorização clínica e laboratorial periódica.¹⁸

Em suma, o tafamidis meglumina é um medicamento aprovado pela Agência Nacional de Vigilância Sanitária para o tratamento da ATTRv-PN, sendo indicado principalmente em estágios iniciais da doença e associado à redução da progressão neurológica e à melhora de desfechos clínicos.⁷ No contexto brasileiro, destaca-se como a única terapia específica para ATTRv-PN disponibilizada pelo Sistema Único de Saúde (SUS), o que reforça seu papel central no manejo da doença e a importância do diagnóstico precoce para viabilizar o acesso ao tratamento.^7,18

Os desafios futuros na ATTRv-PN incluem a avaliação de terapias voltadas à remoção dos depósitos amiloides, como anticorpos monoclonais, o potencial de estratégias de edição gênica com intenção curativa ainda em fases iniciais de investigação clínica, o impacto das terapias modificadoras da doença em indivíduos pré-sintomáticos ou recentemente sintomáticos e a possibilidade de uso combinado das diferentes modalidades terapêuticas disponíveis.^8,17