AAN 2026: Terapia antiamiloide em Alzheimer e o manejo prático do risco de ARIA

Na sessão “Transforming Alzheimer’s Disease Care: Clinical Applications of Plasma Biomarkers and Anti-Amyloid Therapies”, realizada durante o AAN Annual Meeting 2026, a discussão sobre terapias antiamiloide foi apresentada como uma das mudanças mais relevantes da neurologia cognitiva contemporânea. A programação oficial do congresso descreveu a sessão como voltada à aplicação clínica de biomarcadores plasmáticos e terapias antiamiloide, incluindo achados recentes de ensaios clínicos, elegibilidade terapêutica e monitoramento por imagem e fluidos. Dentro desse contexto, a aula “Anti-amyloid Therapy Updates” foi ministrada por Gil D. Rabinovici (University of California San Francisco) no bloco dedicado à transformação do cuidado em Alzheimer.

A mensagem central da aula foi que os anticorpos monoclonais antiamiloide não representam apenas “novos medicamentos” para Alzheimer. Eles obrigam a reorganizar todo o fluxo assistencial: diagnóstico biológico, confirmação de amiloide, avaliação de risco hemorrágico, genotipagem APOE, monitoramento seriado por ressonância magnética e tomada de decisão compartilhada.

O fim do diagnóstico puramente clínico para tratar Alzheimer 

Um dos primeiros pontos da aula foi a limitação do diagnóstico clínico isolado. Em doença de Alzheimer, o fenótipo cognitivo nem sempre corresponde à biologia subjacente. Pacientes com síndrome amnéstica podem ter outras patologias, como doença cerebrovascular, corpos de Lewy, LATE ou esclerose hipocampal. Por outro lado, a patologia Alzheimer pode se manifestar por apresentações não amnésticas, como atrofia cortical posterior, afasia logopênica ou variantes frontais.

Essa limitação se tornou especialmente relevante com as terapias direcionadas à amiloide. Se o medicamento atua sobre agregados de beta-amiloide, tratar um paciente sem patologia amiloide não apenas tende a ser ineficaz, como pode expô-lo a riscos desnecessários. Por isso, a sequência proposta na aula é mais precisa: primeiro identificar a síndrome clínica e o estágio funcional, depois avaliar anatomia e fisiologia por RM e exames funcionais quando indicados, e finalmente confirmar a patologia cerebral por biomarcadores moleculares, como PET amiloide, líquor ou biomarcadores plasmáticos validados.

A cascata amiloide e os diferentes alvos terapêuticos

A aula também diferenciou os alvos moleculares dos principais anticorpos disponíveis. A beta-amiloide se agrega em diferentes conformações, desde monômeros até oligômeros, protofibrilas e placas maduras. Essas formas não são biologicamente equivalentes e ajudam a explicar por que anticorpos distintos podem ter perfis diferentes de ligação, depuração e risco.

O lecanemabe foi desenvolvido com maior afinidade por protofibrilas solúveis de Aβ, consideradas formas altamente neurotóxicas e associadas a disfunção sináptica. Já o donanemabe tem como alvo a forma piroglutamato da beta-amiloide, mais associada às placas maduras e insolúveis. Essa diferença ajuda a entender uma característica do programa clínico do donanemabe: a possibilidade de suspender a infusão após depuração amiloide documentada, criando um modelo de tratamento com alvo biológico monitorável.

Essa distinção não deve ser interpretada como superioridade automática de um anticorpo sobre o outro. Ela mostra que “terapia antiamiloide” não é uma categoria homogênea. Cada molécula tem desenho, regime de dose, critérios de inclusão nos estudos, perfil de ARIA, estratégia de monitoramento e implicações práticas próprias.

Lecanemabe: o estudo CLARITY-AD 

O lecanemabe foi avaliado no estudo CLARITY-AD, ensaio de fase 3, duplo-cego e controlado por placebo, com 1.795 participantes com doença de Alzheimer inicial, incluindo comprometimento cognitivo leve ou demência leve, e evidência de amiloide por PET ou líquor. O tratamento foi administrado por via intravenosa, na dose de 10 mg/kg a cada duas semanas, durante 18 meses. O estudo mostrou redução da carga amiloide e declínio cognitivo-funcional moderadamente menor em comparação com placebo, com redução de 27% na progressão medida pelo CDR-SB.

Do ponto de vista editorial, é importante traduzir esse dado com equilíbrio. O lecanemabe não reverteu a doença, não restaurou cognição perdida e não é indicado para fases moderadas ou avançadas. O benefício foi um retardo estatisticamente significativo e clinicamente discutível, mas relevante, da progressão em uma população selecionada, em fase inicial e com amiloide confirmada. Essa nuance é essencial para evitar tanto o ceticismo excessivo quanto a promessa terapêutica exagerada.

Na prática clínica, o lecanemabe inaugura um cenário em que o neurologista precisa discutir com paciente e família um benefício probabilístico, medido em escalas de declínio, contra um risco real de eventos adversos, logística intensiva de infusões e monitoramento seriado por RM.

Donanemabe: o estudo TRAILBLAZER-ALZ 2 

O donanemabe foi avaliado no estudo TRAILBLAZER-ALZ 2, ensaio de fase 3 com 1.736 participantes com doença de Alzheimer sintomática inicial, comprometimento cognitivo leve ou demência leve, evidência de patologia amiloide e estratificação por carga de tau. O regime utilizou 700 mg a cada quatro semanas nas três primeiras doses, seguido de 1.400 mg a cada quatro semanas. Um ponto inovador foi a possibilidade de interromper o tratamento quando a depuração amiloide fosse atingida em PET, incorporando o conceito de “target engagement” ao próprio desenho do estudo.

Os resultados mostraram redução da progressão clínica, com efeito mais pronunciado nos pacientes com carga de tau baixa ou intermediária do que na população combinada. Essa observação é clinicamente importante: quanto mais avançada a cascata tau e neurodegenerativa, menor tende a ser o espaço terapêutico para uma intervenção predominantemente antiamiloide.

Esse ponto talvez seja uma das mensagens mais importantes da aula: tratar mais cedo parece importar. Não no sentido de tratar indivíduos sem critério clínico ou sem confirmação biológica, mas no sentido de que a janela de maior benefício está nas fases iniciais, antes de neurodegeneração extensa e copatologias avançadas dominarem o quadro.

O que essas terapias fazem e o que não fazem 

As terapias antiamiloide modificam um componente central da biologia da doença de Alzheimer: reduzem a carga de amiloide cerebral. Em ensaios de fase 3, essa depuração se associou a menor velocidade de declínio em escalas cognitivo-funcionais. Mas o efeito clínico é parcial. Essas terapias não são curativas, não interrompem completamente a progressão, não substituem o manejo global da demência e não são indicadas para todos os pacientes com diagnóstico clínico de Alzheimer.

Essa distinção é fundamental para comunicação médica. O paciente e a família não devem ouvir apenas que existe um “remédio novo para Alzheimer”, mas sim que há terapias que podem retardar a progressão em casos iniciais, selecionados, com patologia amiloide confirmada, desde que o perfil de risco seja aceitável e que haja infraestrutura para monitoramento.

ARIA: o principal limitador de segurança 

A principal toxicidade das terapias antiamiloide é a ARIA (amyloid-related imaging abnormalities). Ela inclui duas grandes categorias: ARIA-E, caracterizada por edema vasogênico ou efusão sulcal, e ARIA-H, caracterizada por micro-hemorragias, macro-hemorragias ou siderose superficial.

A fisiopatologia está ligada, em parte, à remoção de amiloide não apenas do parênquima, mas também das paredes vasculares, especialmente em pacientes com angiopatia amiloide cerebral.

Nos estudos e bulas, a maior parte dos episódios de ARIA foi assintomática e detectada em RM de rotina, mas casos sintomáticos, graves e raramente fatais foram descritos. Na bula do lecanemabe, a maioria dos eventos de ARIA-E ocorreu precocemente, dentro das primeiras sete doses, e a resolução radiológica foi observada em todos os pacientes com ARIA-E ao longo do seguimento descrito. A bula também classifica ARIA-E e ARIA-H por gravidade radiológica e reforça a necessidade de RM basal e monitoramento periódico.

No caso do donanemabe, a bula norte-americana relata ARIA em 36% dos pacientes tratados, contra 14% no placebo; ARIA-E em 24% contra 2%; e ARIA-H em 31% contra 13%. Eventos sintomáticos ocorreram em 6% dos pacientes tratados, com resolução dos sintomas em aproximadamente 85% desses casos. Também foram observados eventos fatais de hemorragia intracerebral, reforçando que a seleção de pacientes e o monitoramento não são detalhes burocráticos, mas parte central da intervenção.

APOE ε4: de fator de risco genético a marcador de segurança 

Na era das terapias antiamiloide, o APOE ε4 deixou de ser apenas um marcador de risco para desenvolver doença de Alzheimer. Ele passou a ser também um marcador de risco terapêutico, especialmente para ARIA. Homozigotos APOE ε4 apresentam risco maior de ARIA, incluindo eventos sintomáticos e graves, em comparação com heterozigotos e não portadores.

Esse dado tem implicação prática imediata. A genotipagem APOE deve ser discutida antes da terapia, com aconselhamento adequado, porque o resultado tem consequências clínicas, psicológicas e familiares. O objetivo não é usar APOE para diagnosticar Alzheimer, mas para estimar risco de complicações e qualificar a decisão compartilhada.

Esse ponto também é particularmente relevante no Brasil, porque as aprovações regulatórias recentes restringiram a indicação a pacientes não portadores ou heterozigotos para ApoE ε4, tanto para lecanemabe quanto para donanemabe. A Anvisa aprovou o donanemabe em 2025 para comprometimento cognitivo leve e/ou demência leve associados à doença de Alzheimer em pacientes adultos heterozigotos ou não portadores de ApoE ε4. Em janeiro de 2026, a Anvisa também aprovou o lecanemabe para adultos com comprometimento cognitivo leve ou demência leve decorrentes da doença de Alzheimer em fase inicial, com patologia amiloide confirmada e que não sejam portadores ou sejam heterozigotos para ApoE ε4.

Ressonância magnética: o novo biomarcador de segurança 

A ressonância magnética ganhou papel central no fluxo dessas terapias. Antes de iniciar tratamento, é necessário avaliar micro- emorragias, siderose superficial cortical, macro-hemorragias prévias, edema vasogênico, lesões estruturais relevantes e carga de doença cerebrovascular. Sequências sensíveis a sangue, como T2*/GRE ou SWI, tornam-se indispensáveis para estimar risco hemorrágico e sinais de angiopatia amiloide cerebral.

A regra prática destacada na aula é que pacientes com mais de quatro micro-hemorragias pré-existentes, siderose superficial ou outros achados sugestivos de risco hemorrágico elevado geralmente não são bons candidatos à terapia. Essa seleção se aproxima dos critérios usados nos ensaios clínicos e nas recomendações de uso apropriado.

Durante o tratamento, a RM seriada não deve ser guiada apenas por sintomas. Como muitos episódios de ARIA são assintomáticos, o monitoramento programado é parte essencial do protocolo. Cefaleia, confusão, alteração visual, tontura, náuseas, crises epilépticas ou piora neurológica focal devem levar à suspeita de ARIA e indicar avaliação clínica e radiológica.

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Anticoagulação, antiagregação e angiopatia amiloide 

Outro ponto prático é a interação entre terapias antiamiloide e risco hemorrágico. Pacientes idosos frequentemente usam antiagregantes ou anticoagulantes por fibrilação atrial, doença coronariana, AVC prévio ou outras indicações. Essa realidade exige avaliação individualizada. O risco não depende apenas do medicamento anticoagulante, mas do conjunto: idade, carga de angiopatia amiloide, micro-hemorragias, siderose, histórico de hemorragia intracerebral, APOE ε4 e necessidade real de antitrombótico.

A diferença entre elegibilidade de estudo e paciente real 

Uma das mensagens implícitas mais relevantes da aula é que o paciente dos ensaios clínicos é selecionado. CLARITY-AD e TRAILBLAZER-ALZ 2 incluíram pacientes em fases iniciais, com confirmação de amiloide e critérios de segurança. Na prática, o neurologista encontrará pacientes mais velhos, com múltiplas comorbidades, doença cerebrovascular, declínio funcional mais avançado, alterações comportamentais, fragilidade, uso de anticoagulantes, lesões hemorrágicas na RM ou copatologias neurodegenerativas.

Isso não invalida a evidência dos ensaios, mas exige prudência na transposição para a prática. A pergunta correta não é se o medicamento “funciona” em média, mas se aquele paciente específico se parece com a população estudada, se tem alvo biológico confirmado, se está em janela clínica apropriada e se o risco é aceitável.

O contexto brasileiro: uma mudança já concreta 

No Brasil, a discussão deixou de ser apenas prospectiva. A Anvisa aprovou o donanemabe em 2025 e o lecanemabe em 2026 para doença de Alzheimer inicial em populações específicas, com restrição por status ApoE ε4 e necessidade de confirmação de patologia amiloide.

Isso cria uma nova demanda assistencial. Serviços que pretendem oferecer terapias antiamiloide precisarão estruturar fluxos de avaliação cognitiva, biomarcadores, genotipagem, RM basal com protocolo adequado, monitoramento seriado, manejo de ARIA, comunicação de risco e acompanhamento longitudinal. Não se trata apenas de prescrever uma infusão; trata-se de criar uma linha de cuidado.

Nesse sentido, a terapia antiamiloide é tanto uma inovação farmacológica quanto uma inovação organizacional. Ela exige equipe, protocolo, radiologia preparada, acesso a biomarcadores e capacidade de resposta rápida diante de eventos adversos.

Implicações práticas para o neurologista

A incorporação das terapias antiamiloide muda o raciocínio clínico em várias etapas. Primeiro, é necessário definir se o paciente tem comprometimento cognitivo leve ou demência leve, porque os estudos e aprovações se concentram nessa fase. Segundo, é preciso confirmar patologia amiloide por biomarcador adequado. Terceiro, a RM deve avaliar não apenas atrofia e diagnósticos diferenciais, mas também risco hemorrágico e elegibilidade. Quarto, o APOE ε4 deve ser discutido como marcador de risco. Quinto, o paciente e a família precisam compreender que o tratamento reduz a velocidade de progressão em média, mas não cura nem reverte a doença.

Na prática, o neurologista deve evitar dois extremos. O primeiro é negar a relevância dessas terapias por seu efeito clínico parcial. O segundo é apresentá-las como uma solução transformadora para todos os pacientes com Alzheimer. O ponto de equilíbrio é reconhecer que são terapias biologicamente ativas, com benefício mensurável em populações selecionadas, mas que exigem seleção rigorosa, infraestrutura e comunicação honesta de benefício e risco.

Mensagem prática 

A aula de Gil Rabinovici no AAN 2026 reforça que as terapias antiamiloide inauguraram uma nova fase da neurologia cognitiva. O tratamento da doença de Alzheimer passou a depender de confirmação biológica, seleção de fase clínica, avaliação de tau e neurodegeneração, exclusão de riscos hemorrágicos relevantes, genotipagem APOE e monitoramento estruturado por RM.

O lecanemabe e o donanemabe demonstraram capacidade de reduzir carga amiloide e retardar a progressão clínica em doença de Alzheimer inicial, mas não são terapias curativas, não são indicadas para fases avançadas e não devem ser usadas sem confirmação de amiloide. O principal limitador de segurança é a ARIA, especialmente em pacientes com maior risco vascular-amiloide, micro-hemorragias, siderose superficial ou homozigose APOE ε4.

A principal mensagem para a prática é que a pergunta não é mais apenas “este paciente tem Alzheimer?”. A pergunta agora é: ele tem doença de Alzheimer biológica em fase inicial, com alvo molecular confirmado, perfil de segurança aceitável e estrutura de monitoramento suficiente para receber uma terapia antiamiloide?