AAN 2026: A visão cardiometabólica da neuropatia diabética e seus novos fenótipos

No AAN Annual Meeting 2026, realizado em Chicago, a discussão sobre neuropatia diabética ganhou um enquadramento mais amplo do que o modelo clássico centrado apenas na hiperglicemia. A aula “Diabetes, Síndrome Metabólica e Neuropatia Periférica” apresentada por Kamal Shouman (Mayo Clinic), destacou uma mudança de paradigma: a neuropatia associada ao diabetes deve ser compreendida como uma família de fenótipos, e não como uma entidade única e homogênea.

Essa mudança é mais do que semântica. Na prática, ela obriga o neurologista a abandonar o rótulo genérico de “neuropatia diabética” e perguntar: qual fenótipo está diante de mim? A resposta modifica a hipótese fisiopatológica, a investigação complementar, os marcadores de acompanhamento e o horizonte terapêutico.

Uma família de fenótipos, não uma única doença

O primeiro ponto da apresentação foi organizar a neuropatia diabética em grandes eixos clínicos.

• A polineuropatia distal simétrica, com ou sem dor, permanece como o fenótipo mais comum, geralmente uma axonopatia comprimento-dependente, tendo envolvimento de múltiplas modalidades de sensibilidade e com predomínio distal e progressivo.
• A neuropatia autonômica envolve manifestações cardiovasculares, gastrointestinais, geniturinárias e sudomotoras, muitas vezes subdiagnosticadas.
• A radiculoplexopatia lombossacral diabética (tradicionalmente chamada de amiotrofia diabética ou síndrome de Bruns-Garland) constitui uma síndrome motora proximal de membros inferiores , dolorosa, assimétrica, com substrato isquêmico/microvasculítico.
• As neuropatias focais e compressivas, incluindo acometimentos cranianos, truncais, mediano, ulnar, fibular e túnel do tarso, são frequentes no consultório, mas ainda contam com menor volume de ensaios modernos.

A implicação clínica é direta: antes de discutir tratamento, é preciso fenotipar. Um paciente com dor em queimação distal, simétrica e crônica tem uma lógica diagnóstica e terapêutica diferente de um paciente com dor intensa na coxa, perda ponderal e fraqueza proximal assimétrica. Da mesma forma, uma queda do pé em um paciente com diabetes e perda de peso rápida não deve ser automaticamente atribuída à progressão da polineuropatia distal; pode representar neuropatia fibular compressiva ou outro fenótipo focal.

Além da glicocentricidade

A palestra também reforçou que a neuropatia diabética, especialmente no diabetes tipo 2, deve ser compreendida dentro de uma plataforma cardiometabólica. A hiperglicemia continua sendo relevante, mas não explica sozinha a heterogeneidade dos fenótipos, a progressão da doença ou a ocorrência de neuropatia em pacientes com controle glicêmico aparentemente adequado.

A obesidade, resistência insulínica, dislipidemia, inflamação sistêmica, hipertensão, doença renal crônica e disfunção microvascular compõem um ambiente metabólico capaz de lesar o nervo periférico.

Essa visão é coerente com a evolução recente do cuidado em diabetes, onde o tratamento deixou de ser apenas “baixar HbA1c” e passou a envolver proteção cardiovascular, renal e metabólica, com papel crescente dos inibidores de SGLT2 e dos agonistas do receptor de GLP-1.

A nova plataforma cardiometabólica: SGLT2 e GLP-1

Um dos pontos mais atuais da apresentação foi a ideia de que os futuros estudos de neuropatia diabética ocorrerão em um cenário terapêutico diferente. Muitos pacientes já chegarão usando inibidores de SGLT2, agonistas de GLP-1 e demais intervenções estruturadas de perda de peso/controle cardiometabólico. Isso muda a história natural observada nos estudos e também a forma como interpretamos progressão, melhora ou novos eventos neurológicos.

Os inibidores de SGLT2, como dapagliflozina e empagliflozina, já se consolidaram em proteção renal e cardiovascular em populações selecionadas. No campo da neuropatia, o interesse recente está na possibilidade de modificar o ambiente oxidativo, inflamatório e microvascular do nervo. O estudo DINE, publicado em 2025, avaliou dapagliflozina em neuropatia periférica diabética e descreveu associação com regeneração de pequenas fibras medida por microscopia confocal de córnea, além de melhora em marcadores de estresse oxidativo.

Já com os agonistas de GLP-1, o cenário também é promissor, mas ainda deve ser interpretado com cautela. Um estudo publicado na Diabetologia avaliou 22 pacientes com diabetes tipo 2 antes e depois do início de semaglutida ou dulaglutida. Houve melhora da morfologia do nervo à ultrassonografia em 86% dos participantes após um mês e em 93% no subgrupo acompanhado por três meses, além de melhora da amplitude sensitiva sural e de escores clínicos. Apesar do sinal favorável, trata-se de estudo pequeno e de curto seguimento, não de prova definitiva de modificação de doença.

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A possibilidade de modificação de doença

Historicamente, a neuropatia diabética foi vista como uma complicação de difícil reversão, na qual o tratamento se concentrava em analgesia, cuidado com os pés e prevenção de úlceras. A aula de Shouman apontou para uma mudança importante: os sinais mais convincentes de modificação de doença parecem vir menos de terapias puramente analgésicas e mais da mudança do ambiente metabólico.

Esse conceito encontra suporte em estudos com perda de peso importante e cirurgia metabólica. Dados recentes sugerem que a cirurgia bariátrica pode se associar à melhora do controle metabólico, perda ponderal e melhora de parâmetros de neuropatia corneana e periférica, sugerindo que o nervo periférico pode apresentar algum grau de regeneração quando o ambiente metabólico se modifica de maneira sustentada.

A mensagem, porém, não deve ser superestimada. Ainda não há uma terapia neuroregenerativa estabelecida para a polineuropatia diabética. O que existe é um conjunto crescente de sinais estruturais, funcionais e eletrofisiológicos sugerindo que a neuropatia diabética não é obrigatoriamente um caminho linear e irreversível em todos os pacientes. Para o neurologista, isso muda o tom da conversa: controle metabólico intensivo e global não é apenas prevenção cardiovascular; pode também ser uma estratégia para preservar ou recuperar função neural.

O paradoxo da perda de peso rápida

A mesma revolução metabólica que pode favorecer a polineuropatia distal traz uma nova vigilância clínica. A perda de peso rápida, especialmente em pacientes usando agonistas de GLP-1 ou terapias incretínicas potentes, pode desmascarar ou precipitar neuropatias focais e síndromes de plexo em pacientes suscetíveis. A aula chamou atenção para a perda do coxim adiposo protetor ao redor de nervos vulneráveis, como o nervo fibular comum na cabeça da fíbula, aumentando risco de neuropatia.

Esse alerta ganhou respaldo em estudo caso-controle publicado na Neurology em 2025, que avaliou a associação entre uso de agonistas de GLP-1 e ocorrência de radiculoplexopatia lombossacral diabética e neuropatia fibular comum. O estudo encontrou maior probabilidade desses eventos entre usuários de GLP-1RA, com a radiculoplexopatia aparentemente mais relacionada a mudanças metabólicas rápidas e redução importante de HbA1c, enquanto a neuropatia fibular comum pareceu mais ligada à perda ponderal e mecanismo compressivo.

Obs: Como se trata de estudo observacional, o achado deve ser interpretado como associação, não como causalidade definitiva.

Radiculoplexopatia lombossacral diabética: o fenótipo que não cabe na polineuropatia distal

A radiculoplexopatia lombossacral diabética merece destaque porque frequentemente é confundida com radiculopatia, doença lombar degenerativa, miopatia ou progressão inespecífica da neuropatia diabética. O quadro típico envolve dor intensa, geralmente em coxa, quadril ou região proximal do membro inferior, início agudo ou subagudo, fraqueza proximal assimétrica, atrofia e perda ponderal.

A base fisiopatológica mais aceita envolve lesão isquêmica por microvasculite, com inflamação perivascular e comprometimento dos vasa nervorum. Revisões e séries neuropatológicas sustentam esse substrato microvasculítico, mas o tratamento ainda é um campo de incerteza.

Imunoterapias como corticosteroides, imunoglobulina intravenosa ou plasmaférese são por vezes consideradas em casos graves ou precoces, mas revisão Cochrane concluiu que não há evidência robusta de ensaios randomizados suficiente para confirmar benefício ou ausência de benefício da imunoterapia na amiotrofia diabética.

Nesse sentido, diagnóstico precoce é fundamental, tratar dor e reabilitação é indispensável, excluir diagnósticos diferenciais é obrigatório, e imunoterapia deve ser individualizada.

Neuropatia autonômica: comum, grave e frequentemente invisível

A neuropatia autonômica diabética também apareceu como área ainda fragmentada em estudos, porque cada sistema (cardiovascular, gastrointestinal, geniturinário e sudomotor) costuma ser avaliado separadamente. Na prática, porém, a disfunção autonômica atravessa várias especialidades e pode ter impacto prognóstico relevante.

Na forma cardiovascular, o acometimento autonômico pode se manifestar inicialmente por redução da variabilidade da frequência cardíaca, antes mesmo de hipotensão ortostática evidente. Com a progressão, podem surgir intolerância ortostática, taquicardia de repouso, síncope, risco de arritmias, infarto silencioso e pior prognóstico cardiovascular. A abordagem exige suspeição ativa, porque o paciente nem sempre relata sintomas espontaneamente.

Sintomas gastrointestinais, alterações urinárias, disfunção sexual, anidrose, hiperidrose, intolerância ao exercício e perda de variabilidade autonômica podem ser pistas de acometimento sistêmico e do grau da disautonomia.

Biomarcadores: estrutura mais função

Outro tema central da aula foi o futuro dos endpoints em ensaios clínicos. Se o objetivo é demonstrar regeneração neural ou modificação da história natural, não basta medir dor. Dor é clinicamente importante, mas é subjetiva, flutua com humor, sono, expectativa, comorbidades e medicações. A próxima geração de estudos precisará combinar estrutura e função.

A microscopia confocal de córnea emerge como um dos biomarcadores mais promissores. Trata-se de método não invasivo, repetível e capaz de quantificar pequenas fibras por métricas específicas. Em estudo longitudinal de pacientes com diabetes tipo 2, perda sustentada de fibras corneanas se associou ao desenvolvimento de neuropatia periférica diabética e à progressão de sintomas e déficits.

A biópsia de pele com quantificação da densidade de fibras nervosas intraepidérmicas permanece relevante como marcador anatômico de pequenas fibras, especialmente em dor neuropática e neuropatia de fibras finas. Já a variabilidade da frequência cardíaca e os testes autonômicos estruturados ajudam na neuropatia autonômica. Ultrassom de nervos e ressonância podem ganhar espaço em fenótipos focais e radiculoplexopatias, sobretudo quando a pergunta é topográfica e estrutural.

Dor neuropática: sintoma tratado, doença ainda em busca de modificação

Apesar do entusiasmo com modificação metabólica e biomarcadores, a dor neuropática continua sendo um dos principais motivos de procura por cuidado. A diretriz da AAN para tratamento oral e tópico da polineuropatia diabética dolorosa recomenda abordar o tratamento por classes farmacológicas, considerando antidepressivos tricíclicos, inibidores de recaptação de serotonina e noradrenalina, gabapentinoides e bloqueadores de canais de sódio; se uma classe falhar ou causar efeitos adversos, deve-se tentar outra classe em vez de insistir apenas em fármacos semelhantes. A diretriz também reforça que opióides não devem ser usados para tratar neuropatia diabética dolorosa.

A neuromodulação de alta frequência também ganhou espaço em pacientes refratários. No estudo SENZA-PDN, publicado no JAMA Neurology, a estimulação medular de 10 kHz associada ao tratamento médico convencional mostrou benefício em pacientes com neuropatia diabética dolorosa refratária, com 79% de respondedores sem piora dos déficits neurológicos, em comparação com 5% no grupo de tratamento médico convencional.

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Mensagem prática

A palestra de Kamal Shouman no AAN 2026 reforça que a neuropatia diabética entrou em uma nova fase conceitual. Ela não é apenas uma complicação tardia da hiperglicemia, nem uma entidade única. É uma família de fenótipos que reflete a interação entre metabolismo, microvasculatura, inflamação, perda de peso, compressão, vulnerabilidade axonal e disfunção autonômica.

O ponto mais importante para a prática é fenotipar antes de tratar. A polineuropatia distal simétrica, a neuropatia dolorosa, a neuropatia autonômica, a radiculoplexopatia e as neuropatias focais têm biologias e endpoints diferentes.

O futuro do campo provavelmente combinará controle cardiometabólico intensivo, identificação de fenótipos, biomarcadores estruturais como microscopia confocal de córnea, medidas funcionais e vigilância de novos padrões associados à era dos GLP-1RA e da perda de peso rápida.

Em outras palavras: o neurologista não deve apenas perguntar se o paciente diabético tem neuropatia. Deve perguntar que neuropatia é essa, qual mecanismo predomina e qual desfecho precisamos acompanhar.