AAN 2026: Biomarcadores e a nova definição biológica da doença de Alzheimer

Na sessão “Transforming Alzheimer’s Disease Care: Clinical Applications of Plasma Biomarkers and Anti-Amyloid Therapies”, realizada durante o AAN Annual Meeting 2026, o tema dos biomarcadores da doença de Alzheimer foi discutido dentro de um contexto muito prático: a chegada das terapias antiamiloide está tornando insuficiente o diagnóstico baseado apenas em síndrome clínica.

A programação oficial do AAN descreve a sessão como voltada à aplicação clínica de biomarcadores plasmáticos e terapias antiamiloide, com o objetivo de discutir achados recentes de ensaios clínicos, elegibilidade para tratamento e monitoramento por imagem e fluidos. A aula “Update on Alzheimer’s Biomarkers” foi apresentada por David A. Wolk (Penn Alzheimer’s Disease Research Center).

A mensagem central da apresentação foi direta: a neurologia cognitiva está deixando a era do diagnóstico sindrômico presumido e entrando na era da confirmação biológica. Em outras palavras, não basta mais dizer que um paciente tem “demência tipo Alzheimer” com base apenas no fenótipo clínico. Quando há possibilidade de terapia dirigida à amiloide, é necessário confirmar se o alvo molecular está realmente presente.

O limite do diagnóstico clínico clássico

Historicamente, o diagnóstico de doença de Alzheimer foi construído a partir de uma combinação entre história clínica, exame cognitivo, padrão evolutivo, exclusão de causas secundárias e neuroimagem estrutural. Esse modelo continua importante, mas tem uma limitação fundamental: a correlação entre fenótipo clínico e patologia cerebral é imperfeita.

A síndrome amnéstica progressiva pode ser causada por diferentes patologias, incluindo doença de Alzheimer, doença cerebrovascular, corpos de Lewy, LATE, esclerose hipocampal e combinações entre elas. Por outro lado, a própria patologia Alzheimer pode se apresentar de maneira não amnéstica, como na atrofia cortical posterior, na afasia progressiva primária variante logopênica ou em apresentações frontais.

Essa dissociação entre clínica e biologia já era conhecida em estudos anatomopatológicos, mas tornou-se incontornável na era dos ensaios com terapias antiamiloide. Nas primeiras gerações de estudos com anticorpos monoclonais, uma proporção relevante de pacientes incluídos com diagnóstico clínico de Alzheimer leve a moderado era amiloide-negativa em PET, ou seja, não apresentava o alvo biológico que se pretendia tratar. A discordância tende a ser ainda maior no comprometimento cognitivo leve, em que sintomas amnésticos não garantem patologia Alzheimer subjacente.

A doença de Alzheimer como entidade biológica

A atualização dos critérios da Alzheimer’s Association em 2024 consolidou essa virada conceitual. A doença de Alzheimer passa a ser definida biologicamente, e não apenas por uma síndrome clínica. O estágio clínico (assintomático, comprometimento cognitivo leve ou demência) deve ser descrito separadamente da presença e do estágio da patologia.

Essa mudança tem grande impacto prático. Um paciente pode ter biomarcadores positivos e ainda estar assintomático; outro pode ter demência clínica, mas por outra patologia. Portanto, o biomarcador não substitui a avaliação clínica, mas muda o nível de certeza sobre a etiologia.

O sistema A/T/N e sua evolução

O sistema A/T/N continua sendo uma estrutura útil para organizar os biomarcadores. O componente A representa a deposição de beta-amiloide, avaliada por PET amiloide ou por marcadores de líquor/plasma, como Aβ42, razão Aβ42/Aβ40 ou combinações com tau fosforilada. O componente T representa a patologia tau, avaliada por PET tau ou por marcadores solúveis, como p-tau181, p-tau217 e p-tau231. O componente N representa neurodegeneração ou injúria neuronal, incluindo atrofia em RM, hipometabolismo no FDG-PET e marcadores como neurofilamento de cadeia leve.

Nos critérios revisados de 2024, essa lógica foi reorganizada em biomarcadores Core 1 e Core 2. Os biomarcadores Core 1 refletem alterações iniciais e definidoras da cascata biológica da doença, incluindo PET amiloide, razões de Aβ em líquor ou plasma e marcadores solúveis de p-tau. Um biomarcador Core 1 anormal pode estabelecer a presença da doença de Alzheimer biológica. Já os biomarcadores Core 2 refletem fases mais avançadas, especialmente a patologia tau insolúvel e seu espalhamento, sendo úteis para estadiamento, prognóstico e interpretação da relação entre patologia e sintomas.

A ressonância magnética não perdeu espaço, ganhou nova função

Com a ascensão dos biomarcadores moleculares, poderia parecer que a ressonância magnética perderia relevância. Na prática, ocorreu o contrário. A RM continua essencial para excluir diagnósticos alternativos, avaliar padrões de atrofia e estimar carga vascular, mas passou a ter uma função adicional: segurança terapêutica.

Na era dos anticorpos antiamiloide, a RM é indispensável para rastrear achados sugestivos de angiopatia amiloide cerebral e para monitorar ARIA (anormalidades de imagem relacionadas à amiloide), incluindo edema/efusão sulcal e alterações hemorrágicas, como micro-hemorragias e siderose superficial. Esse ponto é particularmente relevante porque a presença de múltiplas micro-hemorragias, siderose superficial cortical ou outros marcadores de risco hemorrágico pode influenciar elegibilidade e segurança de tratamento.

FDG-PET: ainda útil no diagnóstico diferencial

O FDG-PET não é um biomarcador específico de patologia Alzheimer, mas continua sendo útil como marcador de neurodegeneração e metabolismo cerebral. O padrão clássico da doença de Alzheimer envolve hipometabolismo temporoparietal bilateral, precuneus e cíngulo posterior. Já a demência frontotemporal tende a cursar com maior acometimento frontal e temporal anterior, enquanto a demência com corpos de Lewy pode mostrar hipometabolismo occipital e preservação relativa do cíngulo posterior, o chamado “cingulate island sign”.

Na prática, o FDG-PET é mais útil quando a pergunta é sindrômica ou diferencial: Alzheimer versus degeneração frontotemporal, Alzheimer versus demência com corpos de Lewy, ou apresentação atípica em paciente jovem. Ele informa padrão funcional, mas não substitui PET amiloide, PET tau ou biomarcadores de fluido quando a pergunta é presença de patologia específica.

AAN 2026: Terapia antiamiloide em Alzheimer e o manejo prático do risco de ARIA

PET amiloide e a confirmação do alvo

O PET amiloide é um dos biomarcadores mais diretos para confirmar a presença de placas beta-amiloides. Traçadores como florbetapir, flutemetamol e florbetaben permitem leitura visual e, em contextos de pesquisa e alguns centros especializados, quantificação por escala Centiloid.

Sua utilidade prática aumentou com as terapias antiamiloide. Antes de tratar, é necessário confirmar que há patologia amiloide. Depois de tratar, a quantificação pode ajudar a monitorar depuração de placas em protocolos específicos. Contudo, positividade amiloide isolada não explica necessariamente todo o quadro clínico, especialmente em idosos com copatologias. Por isso, a interpretação deve ser integrada com idade, fenótipo, RM, tau, comorbidades e estágio clínico.

PET tau: mais próximo do sintoma e da progressão

Enquanto a deposição amiloide tende a ocorrer precocemente e atingir um platô, a carga de tau se associa de forma mais próxima ao padrão topográfico de neurodegeneração, ao fenótipo clínico e ao declínio cognitivo. O PET tau, especialmente com flortaucipir, permite visualizar in vivo a progressão dos emaranhados neurofibrilares, aproximando-se do estadiamento de Braak.

Esse ponto é importante porque ajuda a explicar por que dois pacientes amiloide-positivos podem ter trajetórias muito diferentes. A positividade amiloide indica que a cascata Alzheimer está presente; a distribuição e intensidade da tau ajudam a estimar quão avançada, sintomática e clinicamente relevante essa cascata pode ser.

Líquor: a assinatura clássica permanece forte

Os biomarcadores liquóricos continuam relevantes, sobretudo em centros especializados. A assinatura clássica da doença de Alzheimer inclui redução de Aβ42, aumento de tau total e aumento de tau fosforilada. Entretanto, a aula destacou um ponto metodológico essencial: a razão Aβ42/Aβ40 é mais robusta do que Aβ42 isolado, porque corrige diferenças individuais na produção total de peptídeos amiloides.

Essa nuance é clinicamente importante. Medir apenas Aβ42 pode gerar falsos positivos ou falsos negativos em indivíduos que naturalmente produzem mais ou menos amiloide. Ao usar Aβ40 como denominador, a razão melhora a concordância com PET amiloide e reduz erro analítico. Em um cenário de decisão terapêutica, essa diferença deixa de ser detalhe laboratorial e passa a afetar elegibilidade, aconselhamento e segurança.

A revolução dos biomarcadores plasmáticos

O ponto mais transformador da aula foi a validação dos biomarcadores sanguíneos. Entre eles, o p-tau217 plasmático se destaca como um dos marcadores de melhor desempenho atual para identificar patologia Alzheimer, com acurácia elevada em comparação com PET e líquor em estudos recentes. Estudos publicados em 2024 e 2025 mostraram que ensaios de p-tau217 podem atingir desempenho comparável ao de biomarcadores liquóricos para identificar amiloidose e taupatia, embora a performance dependa do ensaio, da população, do contexto clínico e do ponto de corte utilizado.

Um exemplo prático dessa transição é o PrecivityAD2™, teste plasmático que combina a razão Aβ42/Aβ40 com a razão p-tau217/np-tau217, gerando o Amyloid Probability Score 2 — APS2, uma estimativa da probabilidade de presença de amiloidose cerebral. Em estudos de validação, o teste mostrou alta concordância com PET amiloide, reforçando seu papel como ferramenta de estratificação biológica em pacientes sintomáticos com suspeita de doença de Alzheimer.

A consequência prática é enorme. Em vez de encaminhar todos os pacientes com queixa cognitiva para PET ou punção lombar, os biomarcadores plasmáticos podem funcionar como uma etapa inicial de triagem, estratificando quem tem baixa probabilidade de doença de Alzheimer biológica, quem tem alta probabilidade e quem permanece em zona intermediária.

A lógica dos dois pontos de corte

Um aspecto importante para a prática é o modelo de dois pontos de corte. Valores claramente baixos funcionam como ferramenta de exclusão, com alto valor preditivo negativo. Valores claramente altos aumentam a probabilidade de doença de Alzheimer biológica, podendo orientar encaminhamento e investigação. Já uma zona intermediária deve ser confirmada com líquor ou PET. Estudos recentes sustentam que a abordagem de dois pontos de corte pode melhorar a aplicabilidade clínica do p-tau217 em diferentes cenários e reduzir a necessidade de exames confirmatórios em casos extremos.

Essa estratégia evita uma armadilha: transformar o exame de sangue em resposta binária definitiva para todos. Na prática, os biomarcadores plasmáticos são excelentes para aumentar ou reduzir probabilidade diagnóstica, mas ainda precisam ser interpretados junto à avaliação clínica, idade, comorbidades, função renal, copatologias e contexto pré-teste.

O primeiro teste sanguíneo autorizado pela FDA

Em maio de 2025, a FDA autorizou o primeiro teste sanguíneo in vitro para auxiliar no diagnóstico da doença de Alzheimer: o Lumipulse G pTau217/β-Amyloid 1-42 Plasma Ratio. Segundo a FDA, o teste é indicado para adultos de 55 anos ou mais com sinais e sintomas de declínio cognitivo, em contexto de cuidado especializado, e não deve ser usado como teste de rastreio isolado. No estudo avaliado pela agência, 91,7% dos indivíduos com resultado positivo apresentavam placas amiloides em PET ou líquor, e 97,3% dos indivíduos com resultado negativo tinham PET ou líquor negativos; menos de 20% tiveram resultado indeterminado.

Esse dado reforça o ponto principal da aula: os biomarcadores plasmáticos estão saindo da pesquisa e entrando na prática clínica. Ainda assim, o próprio comunicado da FDA ressalta riscos de falsos positivos e falsos negativos, além da necessidade de interpretar o resultado em conjunto com outras informações clínicas e exames adicionais quando necessários.

Terapias antiamiloide: Os biomarcadores como etapa obrigatória

A ascensão dos biomarcadores não ocorreu isoladamente. Ela acompanha a chegada de terapias modificadoras de doença dirigidas à amiloide, como lecanemabe e donanemabe. No estudo CLARITY-AD, o lecanemabe reduziu marcadores de amiloide e se associou a declínio cognitivo e funcional moderadamente menor em comparação com placebo em doença de Alzheimer inicial. No estudo TRAILBLAZER-ALZ 2, o donanemabe também reduziu progressão clínica em pacientes com doença de Alzheimer sintomática inicial e evidência de patologia amiloide, embora com risco de ARIA e necessidade de seleção cuidadosa.

Para a prática brasileira, esse tema se tornou ainda mais concreto. A Anvisa aprovou o donanemabe em 2025 para comprometimento cognitivo leve ou demência leve associados à doença de Alzheimer em adultos não portadores ou heterozigotos para ApoE ε4, e descreveu a necessidade de avaliação genética e atenção ao risco de ARIA. Em janeiro de 2026, a Anvisa também aprovou o lecanemabe para adultos com comprometimento cognitivo leve ou demência leve decorrentes da doença de Alzheimer em fase inicial, com patologia amiloide confirmada e critérios específicos relacionados ao ApoE ε4.

Essa realidade muda o fluxo diagnóstico. Antes, confirmar amiloide era frequentemente uma questão de refinamento etiológico. Agora, passa a ser critério de elegibilidade terapêutica, segurança e tomada de decisão compartilhada.

ARIA, APOE e angiopatia amilóide cerebral

A discussão sobre biomarcadores não pode ser separada da segurança. Terapias antiamiloide aumentam risco de ARIA, especialmente em pacientes com fatores de risco hemorrágico, angiopatia amilóide cerebral e genótipo ApoE ε4, sobretudo homozigose.

Por isso, a RM com sequências sensíveis a sangue, como T2*/GRE ou SWI, torna-se parte obrigatória da avaliação pré-tratamento e do monitoramento. A busca por micro-hemorragias, siderose superficial, macro-hemorragia prévia e sinais de angiopatia amilóide não é apenas descritiva; ela define risco. Na prática, a pergunta não é apenas “o paciente tem amiloide?”, mas também: ele pode receber uma terapia antiamiloide com margem aceitável de segurança?

Copatologias: o desafio do idoso real

Outro ponto importante da aula foi o reconhecimento das copatologias. A doença de Alzheimer “pura” é menos comum em idosos muito avançados. Doença cerebrovascular, corpos de Lewy, LATE, esclerose hipocampal e angiopatia amilóide frequentemente coexistem e modulam fenótipo, progressão, resposta esperada e risco terapêutico.

Esse aspecto é essencial para evitar uma interpretação simplista dos biomarcadores. Um paciente amiloide-positivo pode ter sintomas desproporcionais por doença vascular, depressão, apneia do sono, medicamentos, epilepsia subclínica, LATE ou corpos de Lewy. Da mesma forma, biomarcadores positivos não significam automaticamente que uma terapia antiamiloide será indicada, segura ou proporcional ao benefício esperado.

Implicações práticas para o neurologista

A principal mudança prática é que a avaliação cognitiva precisa ser organizada em camadas. Primeiro, permanece indispensável a boa neurologia clínica: história detalhada, informante confiável, avaliação funcional, exame neurológico, triagem de depressão, sono, medicamentos, comorbidades e investigação de causas reversíveis.

Em seguida, a RM estrutural ajuda a excluir causas alternativas, avaliar padrão de atrofia e mapear risco vascular ou hemorrágico. Depois, os biomarcadores de fluido ou imagem entram para definir a biologia subjacente.

Nesse novo fluxo, os biomarcadores plasmáticos provavelmente ocuparão a primeira linha de triagem etiológica em serviços especializados e, futuramente, em redes mais amplas. Pacientes com resultados claramente negativos podem ser poupados de PET ou punção lombar em muitos contextos. Pacientes com resultados claramente positivos podem ser priorizados para confirmação, estadiamento e discussão terapêutica. Pacientes intermediários precisarão de testes confirmatórios.

Mensagem prática

A aula de David A. Wolk no AAN 2026 reforça que a doença de Alzheimer entrou definitivamente na era da medicina biológica e de precisão. O diagnóstico exclusivamente clínico, embora ainda fundamental como ponto de partida, não é mais suficiente quando a decisão envolve terapias dirigidas à amiloide, risco de ARIA e elegibilidade terapêutica.

O neurologista deve evitar dois extremos. O primeiro é manter o modelo antigo, tratando Alzheimer como diagnóstico puramente sindrômico. O segundo é superestimar biomarcadores como se eles substituíssem a clínica. O caminho mais seguro é integrar fenótipo, estágio clínico, funcionalidade, RM, biomarcadores de amilóide e tau, avaliação de copatologias e risco individual.

Na prática, a pergunta não é mais apenas se o paciente “parece ter Alzheimer”. A pergunta passa a ser: há doença de Alzheimer biológica e em que estágio? Quais copatologias presentes? Qual perfil de segurança para eventual terapia modificadora de doença?