AAN 2026: A terapia hormonal pode ser neuroprotetora?  

A sessão de controvérsias do Annual Meeting da American Academy of Neurology (AAN 2026) trouxe um debate particularmente relevante para a neurologia contemporânea: a terapia hormonal pode, de fato, exercer um papel neuroprotetor? A discussão, conduzida pela Dra. Rhonda Voskuhl e pela Dra. Pauline Maki, colocou em contraste duas leituras complementares, mas não equivalentes, da literatura atual.

De um lado, a defesa de que hormônios sexuais exercem efeitos biológicos relevantes sobre inflamação, remielinização, plasticidade sináptica e integridade neural, especialmente em condições neuroinflamatórias como a esclerose múltipla (EM). De outro, a lembrança de que plausibilidade mecanística e sinais favoráveis em estudos intermediários não substituem demonstração clínica robusta de benefício em larga escala, sobretudo quando se discute prevenção de declínio cognitivo ou neurodegeneração.

Mais do que responder de forma binária se a terapia hormonal “protege” ou “não protege” o cérebro, a sessão reforçou que essa é uma pergunta que depende de contexto clínico, momento de exposição, formulação utilizada e do desfecho que se pretende avaliar.

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A perspectiva do “sim”: neurobiologia favorável e sinal clínico em contextos selecionados

A posição defendida pela Dra. Rhonda Voskuhl parte de uma base experimental consistente: hormônios sexuais não devem ser interpretados como um grupo homogêneo, e os efeitos neurológicos podem variar conforme o composto utilizado, o receptor predominantemente ativado e o contexto biológico em que a exposição ocorre.

Nesse campo, há especial interesse nas vias relacionadas ao receptor estrogênico beta (ERβ), por seu potencial perfil anti-inflamatório, neurotrófico e pró-remielinizante. A partir dessa lógica, a EM tem sido utilizada como um modelo clínico especialmente relevante para explorar se a modulação hormonal pode produzir não apenas alívio sintomático, mas também efeitos estruturais ou imunobiológicos mensuráveis.

Os dados mais frequentemente citados nesse contexto vêm de estudos com estriol, inclusive em associação ao glatirâmer, em mulheres com EM remitente-recorrente. Nesses ensaios de fase 2, observaram-se sinais favoráveis em desfechos inflamatórios e funcionais, incluindo redução de atividade em imagem e melhora em medidas cognitivas selecionadas, além de achados biomoleculares que sugerem possível impacto sobre dano neuroaxonal. Esses resultados não encerram a discussão, mas sustentam a ideia de que há, ao menos em doenças neuroinflamatórias, um racional biológico plausível para se investigar a terapia hormonal como estratégia de modulação de curso.

Sob essa ótica, a transição menopausal deixaria de ser apenas um marco endócrino e passaria a representar também um período potencialmente relevante para manutenção de reserva neurológica, sobretudo em mulheres com doenças em que inflamação, degeneração e perda de conectividade coexistem.

A perspectiva do “não”: cautela clínica, segurança e os limites da extrapolação

A leitura mais cautelosa, defendida pela Dra. Pauline Maki, não nega a relevância biológica dos hormônios sexuais, mas chama atenção para um problema recorrente na medicina translacional: a distância entre plausibilidade e benefício clínico comprovado.

A transição menopausal frequentemente cursa com queixas cognitivas subjetivas — como lentificação, falhas de atenção e o chamado brain fog —, mas isso não significa, por si só, que essas manifestações representam início de neurodegeneração progressiva ou que sua correção hormonal implique proteção estrutural duradoura. Essa distinção é fundamental para evitar que sintomas reais e frequentes sejam interpretados de forma excessivamente determinista.

Além disso, o histórico dos grandes estudos em terapia hormonal impõe prudência. Os dados do Women’s Health Initiative Memory Study (WHIMS) e de análises relacionadas mostraram que o início tardio de terapia hormonal sistêmica em mulheres mais velhas não se associou a proteção cognitiva e, em determinados contextos, levantou preocupações importantes quanto a desfechos vasculares e cognitivos. Essa experiência teve impacto duradouro justamente por mostrar que o efeito da terapia hormonal sobre o cérebro não pode ser presumido como universal, benéfico ou independente do timing de início.

Outro ponto central dessa posição é que resultados promissores observados em EM não podem ser automaticamente extrapolados para doenças neurodegenerativas primárias, como a doença de Alzheimer. A fisiopatologia é distinta, o momento biológico da intervenção é diferente e os desfechos clinicamente relevantes exigem estudos de maior escala e seguimento mais prolongado. Em outras palavras, um sinal positivo em doença neuroinflamatória não equivale a prova de neuroproteção generalizável.

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A “janela de oportunidade” como ponto de convergência

O principal ponto de encontro entre as duas perspectivas parece residir na chamada hipótese da janela de oportunidade. Há interesse crescente na ideia de que o impacto neurológico da terapia hormonal possa depender, em parte, do momento em que ela é iniciada em relação à transição menopausal.

Nesse contexto, a menopausa precoce — especialmente a menopausa cirúrgica — tem sido associada a alterações estruturais e metabólicas cerebrais, o que reforça a importância de uma avaliação mais cuidadosa dessas pacientes. A hipótese de que intervenções iniciadas mais precocemente possam ter efeitos diferentes daquelas introduzidas após longa privação hormonal permanece biologicamente plausível e clinicamente relevante.

Ainda assim, essa hipótese não deve ser confundida com certeza terapêutica. O que ela oferece, no momento, é uma moldura interpretativa útil para individualizar risco e benefício, e não uma autorização para prometer prevenção de demência ou modificação de doença em sentido amplo.

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Mensagem prática: terapia hormonal e neuroproteção

O debate apresentado no AAN 2026 sugere que a neurologia está se afastando tanto da rejeição automática da terapia hormonal quanto de uma visão excessivamente otimista sobre seu papel neuroprotetor. O cenário atual é mais amplo e multifacetado.

Em pacientes com privação hormonal precoce, especialmente na menopausa prematura ou cirúrgica, o tema merece atenção clínica e discussão interdisciplinar. Em doenças neuroinflamatórias e neurodegenerativas, há sinais biológicos e clínicos que justificam investigação continuada, particularmente com compostos como o estriol. No entanto, esses dados ainda não autorizam considerar a terapia hormonal como tratamento modificador de doença estabelecido.

Na prática, o neurologista deve reconhecer o valor da discussão hormonal como parte da preservação global de saúde cerebral, mas manter sobriedade na comunicação com a paciente. A decisão terapêutica precisa continuar ancorada em avaliação individualizada, sem promessas de neuroproteção que a literatura, por enquanto, ainda não confirmou de forma robusta.