AAN 2025: Novas pesquisas em esclerose lateral amiotrófica

A esclerose lateral amiotrófica (ELA) é doença caracterizada pela degeneração progressiva dos neurônios motores superiores e inferiores, levando à disfunção motora e, eventualmente, a insuficiência respiratória.  

Trata-se de doença com incidência aproximada de 2 indivíduos a cada 100mil pessoas-ano. Embora as manifestações da doença podem se apresentar entre a segunda e a nona década de vida, comumente ocorre entre os 60 e 75 anos.  

A maioria dos casos são esporádicos, sendo fatores de risco já estabelecidos da doença o avançar da idade e tabagismo. Em 10% dos casos de ELA são familiais e, portanto, apresentam herança genética. As principais mutações genéticas presentes em ELA são mutação com expansão de hexanucleotídeos no gene C9orf72 e mutação no gene SOD1. 

O Annual Meeting da American Academy of Neurology de 2025, que está acontecendo em San Diego, foi promovida uma mesa para apresentação de trabalhos orais recentes realizados em ELA. 

Frequência e preditores de deterioração cognitiva em pacientes com ELA 

Esse trabalho oral foi apresentado pelo Dr Maurizio Grassano, da University of Turin. 

Este estudo teve como objetivo avaliar a progressão das alterações cognitivas e comportamentais e identificar os preditores precoces dessas alterações em pacientes com ELA. 

Um total de 161 pacientes com ELA foram avaliados dentro de um mês do diagnóstico (T0) e reavaliados após um ano (T1) usando um conjunto abrangente de testes cognitivos e comportamentais. O sequenciamento do genoma completo foi realizado em todos os participantes e 26 pacientes com função cognitiva normal (ELA-CN) foram submetidos a imagens PET 18F-FDG no T0. 

Quanto aos resultados, entre os 161 pacientes, 107 (67%) concluíram o acompanhamento em T1. No T0, 67 pacientes (62.6%) eram cognitivamente normais (ELA-CN), enquanto 40 (38.4%) exibiam algum nível de comprometimento cognitivo ou comportamental. Em T1, 18 pacientes com ELA-CN (26.9%) apresentaram declínio cognitivo.  Um dos preditores de fenoconversão foram àqueles com pontuações basais mais baixas em fluência fonêmica (FAS) (p<0.001) e fluência ECAS (p=0.017). Além disso, outros preditores foram encontrados como idade avançada, menor escolaridade e mutações genéticas específicas relacionadas à ELA. Em exame de neuroimagem, os pacientes fenoconvertidos também exibiram hipometabolismo no lobo temporal esquerdo.  

Nessa corte, portanto, cerca de 30% dos pacientes com ELA apresentaram declínio cognitivo-comportamental dentro de um ano do diagnóstico. Preditores como fluência fonêmica e fluência verbal ECAS surgiram como preditores confiáveis de fenoconversão cognitiva. 

Estudo com a droga pridopidina em pacientes em fase inicial de ELA 

Esse trabalho oral foi apresentado pela Dra Merit Cudkowicz, do Massachusetts General Hospital.  

É apresentada uma análise post hoc do uso de pridopidina (agonista do S1R) em subgrupo de participantes com ELA definitiva e provável em fases iniciais (<18 meses do início dos sintomas) provenientes do ensaio clínico Ph2 HEALEY ALS Platform trial. 

Nessa análise post hoc, os desfechos incluem a mudança da linha de base para 24 semanas no ALSFRS-R (escala que avalia a capacidade funcional de pessoas com ELA) e medidas de respiração, bulbar, fala e qualidade de vida. 

Nos resultados, a pridopidina (n=37) mostrou 32% de desaceleração do declínio em comparação ao placebo (n=35) no ALSFRS-R (semana 24 Δ2,9, p=0.03). Benefícios nos domínios respiratório (semana 24 Δ1,20, p=0.03) e bulbar (semana 24 Δ0,93, p=0.06) do ALSFRS-R foram também observados. Ademais, a pridopidina mostrou menor declínio na qualidade de vida (ALSAQ-40 Δ-10,83, p=0.018). 

Uma análise de sobrevivência de Kaplan-Meier mostra um prolongamento do tempo médio de sobrevivência (~300 a 600 dias) em comparação com os participantes de placebo para pridopidina com início tardio (168 dias) (log rank p=0.069).  

A pridopidina demonstrou efeitos benéficos em várias medidas clínicas de ELA, incluindo benefícios de sobrevivência em ELA definitiva+provável e participantes iniciais. Essas observações encorajadoras apoiam e informam o planejamento de estudo fase 3. 

Estudo com a droga RAG-17 para indivíduos com ELA-SOD1 

Esse trabalho foi apresentado pela Dra Weiqi Chen, da Beijing Tiantan Hospital e Capital Medical University. 

Este foi o primeiro ensaio em humanos com a droga RAG-17, uma potencial terapia gênica de siRNA (small interfering RNA) para pacientes com gene SOD1 em ELA (SOD-ALS). O objetivo do estudo foi avaliar a segurança, farmacocinética e eficácia preliminar de RAG-17 em pacientes com SOD1-ALS. 

Trata-se de estudo aberto, de centro único, de escalonamento de dose, que inscreveu 6 pacientes com SOD1-ALS para receber injeções intratecais de RAG-17 durante um período de 240 dias. 

Quanto aos resultados, 6 participantes receberam de 6 a 7 doses, com escalonamentos de dose de até 150 mg, e um participante atingiu 180 mg por dose. Nenhuma toxicidade limitante de dose ou eventos adversos sérios foram relatados. Os níveis de proteína SOD1 no LCR diminuíram em mais de 50% em cinco indivíduos. Os níveis de cadeia leve do neurofilamento (NfL) plasmático também mostraram reduções significativas. Todos os indivíduos experimentaram uma redução média de 2,17 pontos na pontuação da escala ALSFRS-R, equivalente a um declínio de 0,29 pontos por mês. A capacidade vital forçada (CVF) permaneceu estável na maioria dos pacientes, com dois participantes mostrando um aumento significativo em relação à linha de base. 

Esse estudo, denominado CREATION, demonstra que a droga RAG-17 possui evidências iniciais de ser segura e com potencial eficácia para tratamento de pacientes com SOD-ALS oferecendo, assim, uma nova possibilidade de caminho no tratamento dessa condição. A palestrante informa que, atualmente, tem sido conduzido um estudo de fase 1 dessa droga na China. 

Comentários finais 

A Esclerose Lateral Amiotrófica (ELA) permanece uma condição devastadora, progressiva e terminal, com opções terapêuticas ainda relativamente limitadas. O avanço das pesquisas, especialmente no desenvolvimento de drogas modificadoras da doença, é essencial para transformar a perspectiva diante do diagnóstico — não apenas para os pacientes, mas também para seus familiares e para toda a equipe médica envolvida no cuidado.