Uso de Ceftazidima-Avibactam já pode estar comprometido?

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Dentre as escassas novas perspectivas pela liberação de novos antimicrobianos para o tratamento de doenças infecciosas bacterianas, eis que surge a aprovação recente do uso de ceftazidima-avibactam para o tratamento de infecções complicadas intra-abdominais e do trato urinário pela US Food and Drug Administration (FDA) e pela Agencia Nacional de Vigilancia Sanitaria (ANVISA). A necessária ação dessa combinação de drogas sobre enterobactérias resistentes a carbapenemas (ERC) foi vista com boas expectativas para aplicação na medicina moderna e os estudos começam a divulgar seus resultados.

Porem, dois artigos publicados nesse ano nos revelam que algumas frustrações podem ser esperadas:

A) Shields et al. (2018) – o estudo retrospectivo com 77 pacientes que receberam ceftazidima-avibactam para tratamento de infecções por ERC apresentou taxas preditas de sobrevida de 30 ou 90 dias de, respectivamente, 81 e 62%. O sucesso de tratamento foi obtido para 55% dos pacientes. Na analise multivariada, a presença de pneumonia (OR 4.78, IC de 1.03 – 22,2, p 0.46) e necessidade de terapia de substituição renal (OR 3.09, IC de 1.03 – 9.34, p 0.45) consistiram em fatores de risco independentes para falência do tratamento. A taxa de resistência a ceftazidima-avibactam foi de 10%, sendo todas Klebsiella pneumoniae produtoras de carbapenemase (KPC) subtipo-3. A farmacocinética/farmacodinâmica desse antimicrobiano em pacientes graves necessita ser precisamente avaliada.

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B) Kanwat et al. (2018) – os autores descrevem a emergência de resistência à colistina em KPC em uma paciente com neutropenia e leucemia durante o tratamento de infecção de corrente sanguínea associada a cateter, e após o uso de ceftazidima-avibactam. Kanwat et al. sugerem que ocorreu indução da resistência por pressão antimicrobiana através da transposição (IS903) com inativação do gene mrB, mas não apresentaram evidências que excluam a associação com o uso de ceftazidima-avibactam ou do esquema triplo com colistina-tigeciclina-meropenem com a emergência da resistência à colistina na mesma cepa.

Outros estudos de Shields et al. (2018) indicam que a combinação de colistina com ceftazidima-avibactam não suprime o surgimento de resistência a ceftazidina-avibactam, podendo, inclusive, haver antagonistmo, e não apresenta benefícios sobre o uso exclusivo desse último antimicrobiano no tratamento de infecções por ERCs.

Verifica-se, então, que permanecemos com a necessidade de novos estudos sobre os efeitos de ceftazidima-avibactam, assim como urgência quanto a novas propostas. Portanto, persistimos com os mesmos crônicos questionamentos e problemas. Dado o lento e prolongado percurso para a descoberta de novas drogas, a modificação de protocolos e os desafios para o uso racional de antimicrobianos, continuamos a beira do penhasco para efetivas resoluções quanto a resistência a antimicrobianos.

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Referências:

• Kanwar A, Marshall SH, Perez F, et al. Emergence of resistance to colistin during the treatment of bloodstream infection caused by Klebsiella pneumoniae carbapenemase-producing Klebsiella pneumoniae. Open Forum Infect Dis. 2018;5:ofy054.
• LaVergne S, Hamilton T, Biswas B, Kumaraswamy M, Schooley RT, Wooten D. Phage therapy for a multidrug-resistant Acinetobacter baumannii craniectomy site infection. Open Forum Infect Dis. 2018;5:ofy064.
• Shields RK, Chen L, Cheng S, Chavda KD, Press EG, Snyder A, Pandey R, Doi Y, Kreiswirth BN, Nguyen MH, Clancy CJ. Emergence of Ceftazidime-Avibactam Resistance Due to Plasmid-Borne blaKPC-3 Mutations during Treatment of Carbapenem-Resistant Klebsiella pneumoniae Infections. Antimicrob Agents Chemother. 2017 Mar; 61(3): e02097-16.
• Shields RK, Nguyen MH, Chen L, Press EG, Kreiswirth BN, Clancy CJ. Pneumonia and renal replacement therapy are risk factors for ceftazidime-avibactam treatment failures and resistance among patients with carbapenem-resistant Enterobacteriaceae infections. Antimicrob Agents Chemother. 2018;62:5-12.
• Shields RK, Nguyen MH, Hao B, Kline EG, Clancy CJ. Colistin does not potentiate ceftazidime-avibactam killing of carbapenem-resistant Enterobacteriaceae in vitro or suppress emergence of ceftazidime-avibactam resistance. Antimicrob. Agents Chemother. Accepted manuscript posted online 11 June 2018 doi:10.1128/AAC.01018-18
• Zasowski, EJ., Rybak, JM, Rybak, MJ. The β-Lactams Strike Back: Ceftazidime-Avibactam. Pharmacotherapy. Pharmacotherapy. 2015 Aug; 35(8): 755–770. doi: 10.1002/phar.1622