Tratamentos orais para tuberculose resistente à rifampicina 

A tuberculose é uma das principais causas de óbito por doenças infecciosas globalmente. Além de suas elevadas prevalência e incidência, o aumento da resistência às drogas de primeira linha de tratamento é uma grande preocupação para as autoridades sanitárias mundiais.  Casos de tuberculose droga-resistente (TB-DR) estão associadas a menores taxas de sucesso da terapia, o que é influenciado pelo fato de que os esquemas utilizados até o momento são em geral longos, subótimos e compostos por medicações injetáveis e/ou com eventos adversos significativos. 

Nos últimos anos, novos esquemas de tratamento vêm sendo estudados, focando em possíveis combinações que contenham somente medicações orais e que tenham menor duração. O estudo endTB, publicado recentemente, avaliou cinco esquemas somente com medicações orais, por 9 meses, como tratamento de TB-DR. 

Tuberculose: Estudo busca opções de tratamento de menor duração

Métodos 

Trata-se de um estudo de fase 3 de não-inferioridade, multicêntrico, internacional e aberto, conduzido em 12 países. Eram elegíveis pacientes com 15 anos ou mais com diagnóstico confirmado de TB pulmonar resistente à rifampicina, mas suscetíveis a fluoroquinolona. 

Gestantes, indivíduos com aumento de transaminases, distúrbios eletrolíticos refratários, intervalo QTcF > 450 ms, resistência ou exposição prévia por mais de 30 dias a bedaquilina, delamanida, clofazimina ou linezolida, ou que receberam 15 dias ou mais de tratamento com qualquer droga tuberculostática durante o episódio atual de TB foram excluídos. 

A forma de randomização utilizou uma estratégia de resposta adaptativa bayesiana, em que a probabilidade de alocação para um braço era atualizada mensalmente de acordo com as análises interinas de eficácia realizadas nos participantes já incluídos no protocolo. 

Os esquemas, todos administrados por 9 meses, foram os seguintes: 

1. Bedaquilina, linezolida, moxifloxacino e pirazinamida (BLMZ).
2. Bedaquilina, clofazimina, linezolida, levofloxacino e pirazinamida (BCLLfxZ). 
3. Bedaquilina, delamanida, linezolida, levofloxacino e pirazinamida (BDLLfxZ). 
4. Delamanida, clofazimina, linezolida, levofloxacino e pirazinamida (DCLLfxZ). 
5. Delamanida, clofazimina, moxifloxacino e pirazinamida (DCMZ). 

O tratamento padrão foi escolhido de acordo com as recomendações vigentes da Organização Mundial de Saúde (OMS). 

O endpoint primário de eficácia foi desfecho favorável na semana 73, definido como ausência de desfecho desfavorável e ou duas culturas consecutivas negativas (incluindo uma entre as semanas 65 e 73) ou evolução clínica, bacteriológica e radiológica favorável. Desfechos desfavoráveis incluíram óbito por qualquer causa, troca ou adição de uma droga a um esquema em investigação ou de duas drogas ao esquema de tratamento padrão, ou início de um novo tratamento par TB-DR. 

Desfechos favoráveis nas semanas 39 e 104 foram incluídos como endpoints secundários. A avaliação de segurança incluiu a ocorrência de eventos adversos grau ≥ 3, eventos graves, óbitos, descontinuação de pelo menos uma droga do esquema do estudo devido a eventos adversos e eventos adversos de interesse especial ≥ 3 (eventos de hepatotoxicidade, hematológicos, neurite óptica, neuropatia periférica e prolongamento de intervalo QTcF) na semana 73. 

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Resultados 

Entre os anos de 2017 e 2021, foram triados 1542 pacientes, dos quais 754 foram randomizados. Após as exclusões, a população de análise segundo o protocolo incluiu 562 participantes. 

Na população de análise por intenção de tratar, 37,8% dos participantes eram mulheres, a mediana de idade foi de 32 anos, 14,0% tinham infecção pelo HIV e 57,1% tinham cavitação na radiografia de tórax. 

Na análise primária, não ajustada, desfechos favoráveis foram observados em 80,7% dos participantes no braço de terapia padrão na análise por intenção de tratar. Uma comparação hierarquizada mostrou que quatro dos cinco esquemas avaliados foram não-inferiores ao tratamento padrão: BCLLfxZ, BLMZ, BDLLfxZ, and DCMZ. O esquema DCLLfxZ não foi considerado como não-inferior nessa análise. Na população segundo o protocolo, o esquema de DCMZ não foi não-inferior. Os desfechos foram semelhantes nas semanas 39 e 104 e nas análises secundárias e de sensibilidade. 

A porcentagem de participantes que tiveram pelo menos um evento adverso ≥ 3 variou de 54,8% (no grupo BLMZ) a 61,4% (no grupo BDLLfxZ), sendo de 62,7% no grupo da terapia padrão. A incidência de eventos adversos graves foi semelhante entre os grupos, variando de 13,1% no grupo BCLLfxZ a 16,7% nos grupos de DCMZ e terapia padrão. A ocorrência de óbitos foi semelhante entre os grupos e nenhum foi considerado como relacionado às medicações do estudo. 

Mensagens finais: Tratamentos orais para tuberculose resistente à rifampicina  

• Os resultados desse estudo mostraram não-inferioridade na eficácia de diferentes esquemas orais para o tratamento de tuberculose droga-resistente (TB-DR) por 9 meses. 
• Os resultados não apoiam o uso de esquemas sem bedaquilina em comparação com esquemas com bedaquilina. 
• Um aspecto interessante desse estudo é que todas as medicações avaliadas são consideradas como possíveis de serem usadas durante a gestação, o que aumenta as possibilidades de terapia para essa população.