Quando a hepatotoxicidade exige a interrupção do tratamento de tuberculose?

A tuberculose é um grave problema de saúde pública mundial que acomete cerca de 10 milhões de pessoas e se mantém, ainda nos dias de hoje, como a principal causa infecciosa de mortalidade. 

O tratamento de primeira linha atual, que representou um dos principais avanços no enfrentamento à doença, compreende a combinação de quatro fármacos: rifampicina, isoniazida, pirazinamida e etambutol (RHZE).  

A hepatotoxicidade é um evento adverso grave e frequente, com incidência que varia entre 5% e 30%. Os seus mecanismos envolvem a lesão hepática direta e a lesão imunomediana. De cada dez casos de insuficiência hepática fulminante em nosso meio, três são atribuíveis ao uso dos tuberculostáticos. 

A avaliação seriada das enzimas hepáticas (AST, ALT, FA e GGT) e bilirrubinas é recomendada durante o tratamento em grupos de risco, contemplando os etilistas, hepatopatas prévios, portadores de HBV, HCV ou HIV e aqueles submetidos à polifarmácia incluindo outros medicamentos potencialmente hepatotóxicos. 

Antes de se atribuir causalidade das alterações da bioquímica hepática ao RHZE, deve-se considerar os principais diagnósticos diferenciais, entre os quais a hepatite alcoólica, hepatite viral, DILI por outros fármacos (paracetamol) e obstrução das vias biliares. 

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Os critérios de interrupção do tratamento da tuberculose são os seguintes: 

• Aumento de transaminases (AST ou ALT) ≥ 5 vezes o limite superior da normalidade (LSN) entre os casos assintomáticos;  

• Aumento de transaminases (AST ou ALT) ≥ 3 vezes o limite superior da normalidade (LSN) entre os casos sintomáticos, incluindo os indivíduos que se tornam ictéricos; 

• Bilirrubinas ≥ 3 mg/dL. 

Uma vez indicada a suspensão do tratamento, a função hepática deve ser monitorada a cada 3 a 7 dias até a normalização. Uma vez que os valores de AST ou ALT caiam para menos do que 2 vezes o LSN e as bilirrubinas estejam abaixo de 2 mg/dL, o tratamento básico pode ser reintroduzido, de forma sequencial, respeitando-se o intervalo entre 7 e 14 dias para a adição dos medicamentos: 

1°) Etambutol + Rifampicina 

2°) Isoniazida;  

3°) Pirazinamida.  

A ordem inversa da reintrodução, recapitulada pelo mneumônico PIRE, nos alerta para o maior potencial de hepatotoxicidade da pirazinamida, seguida pela isoniazida e rifampicina. O etambutol, por sua vez, é considerado de baixo potencial para lesão hepática.  

Nos esquemas de segunda linha, ainda se deve manter atenção à toxicidade hepática relacionada à etionamida, protionamida e para-aminossalicílico (PAS).  

Nos casos de hepatotoxicidade grave ou persistente, pode-se avaliar a introdução de esquema especial, baseado em fluorquinolona, classe considerada segura sob o aspecto hepático. 

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Conclusão e mensagens práticas 

• A tuberculose persiste como a principal causa de morte de natureza infecciosa em todo o mundo.  

• O esquema RHZE é eficaz em 85%, embora possa ser descontinuado em virtude de eventos adversos graves, como a hepatotoxicidade.  

• Os critérios de interrupção do tratamento incluem bilirrubinas acima de 3 mg/dL e transaminases acima de 3 vezes (em casos sintomáticos) e 5 vezes (em casos assintomáticos) o limite superior da normalidade.  

• Uma vez normalizadas as enzimas e bilirrubinas, o esquema padrão pode ser reintroduzido, de forma sequencial, na seguinte ordem: etambutol + rifampicina, isoniazida e, por fim, a pirazinamida.  

• Diante de toxicidade hepática grave ou persistente esquema alternativo, baseado em fluorquinolona, deve ser considerado.