Os longos passos na corrida vacinal contra a Covid-19

O novo século enfrenta atualmente seu principal e mais global desafio até o momento: combater a pandemia da nova síndrome Covid-19, causada pelo vírus SARS-CoV-2. A cada nova semana, frente ao surgimento de milhares de novos casos de Covid-19 em diversos países, se observa que o retorno à “normalidade” da era antes da pandemia só será viável com uma estratégia vacinal efetiva com sucesso na implementação de maneira global.

Embora o distanciamento social e outras estratégias implementadas para reduzir a velocidade de transmissão, como o lockdown, têm “protegido” a maioria dos cidadãos da infecção pelo SARS-CoV-2, por outro lado, paradoxalmente, continuamos com um número elevado de suscetíveis novas ondas de infecções que estão por vir. Profissionais de saúde, idosos e indivíduos com fatores de risco estão particularmente em alto risco. A Covid-19 consiste em uma doença nova à humanidade e a natureza das respostas imunes protetoras ainda não são compreendidas. Ainda não sabemos, por exemplo, se o programa de vacinação será eficiente em sua implementação.

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Características do vírus

Como já descrito em múltiplos artigos, o vírus SARS-CoV-2 é envelopado e composto pelas proteínas da espícula (S) (com subunidades S1 e S2), nucleoproteína (N) que cobre o RNA, da matrix (M), do envelope (E) e pela RNA polimerase dependente de RNA. O vírus é transmitido por via respiratória e utiliza o receptor da enzima conversora de angiotensina (ACE2), presente em células epiteliais brônquicas e alveolares, e diversos outros tecidos ou órgãos (pulmões, faringe, coração, fígado, cérebro e rins), através da interação com as espículas virais S.

As principais características da fisiopatologia da Covid-19 incluem a supressão da resposta IFN-I relacionada à disfunção dos mecanismos iniciais de controle da infecção, formação de infiltrados hiperinflamatórios com predominância de neutrófilos e monócitos, e macrófagos CD14⁺CD16⁺ em vias aéreas, a fase de tempestade de citocinas pró-inflamatórias (denominada cytokine storm, síndrome da ativação macrofágica ou linfohistocitose hemofagocítica secundária) com linfopenia, e as alterações significativas em fatores da coagulação e circulatórias. A doença pode progredir para a lesão extensiva do tecido pulmonar infectado com SARS-CoV-2 (ou outros tecidos sob ataque imunológico indireto por desregulação do sistema imune), e evoluir à síndrome do desconforto respiratório agudo com necessidade de oxigenioterapia, choque séptico, falência múltipla dos órgãos e morte.

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Considera-se que a resposta humoral e celular antiproteína S (subunidade S1) é a única capaz de neutralizar a partícula viral e prevenir a infecção. Tais aspectos específicos dessa doença determinam desafios à efetividade vacinal, especialmente devido às particularidades imunológicas que ainda carecem de melhor compreensão, são elas:

• Os mecanismos da resposta imune específicos em assintomáticos, casos leves, moderados ou graves nos diferentes estágios da infecção;
• A longa duração de multiplicação viral em assintomáticos, em comparação com os sintomáticos;
• Os menores níveis de imunidade humoral detectados em assintomáticos ou na forma leve da Covid-19 em comparação com os maiores níveis observados nas formas moderadas ou graves;
• O desaparecimento dos anticorpos ao longo do tempo, por períodos mais curtos em assintomáticos, ou na forma leve da Covid-19 em comparação com maior durabilidade observada nas formas moderadas ou graves;
• O papel dos genes HLA e outros determinantes imunológicos genotípicos nos diferentes padrões de resposta à infecção pelo SARS-CoV-2;
• A maior suscetibilidade dos idosos à Covid-19 grave provavelmente por suposta imunossenescência;
• A influência de fatores de risco à Covid-19 moderada a grave;
• A definição dos componentes que traduzem a imunidade protetora adquirida nessa doença (anticorpos totais IgM/IgG, anticorpos neutralizantes, células T antígenos-específicas de memória);
• Os testes imunológicos que permitem a melhor detecção da imunidade protetora gerada;
• A ausência de infecção e conversão sorológica em contactantes diretos de pacientes com Covid-19;
• Os estímulos imunogênicos à trained immunity;
• Os mecanismos imunológicos e fisiopatológicos envolvidos no processo de recorrência e reinfecção da Covid-19;
• As propriedades biológicas e imunológicas das novas variantes de SARS-CoV-2 em surgimento atualmente;
• Os níveis suficientes de anticorpos neutralizantes para a proteção efetiva;
• O potencial protetor dos anticorpos antiproteína S;
• A indução precoce e o papel da IgA antiproteína S;
• O papel dos anticorpos antinucleoproteína N de SARS-CoV-2 com características não neutralizantes;
• A durabilidade da imunidade protetora que definiria a adequada periodicidade e organização do esquema vacinal;
• A necessidade de doses de reforço utilizando as mesmas estruturas imunogênicas (homólogas) ou distintas (heterólogas);
• A via de administração ideal (parenteral, inalatória, oral);
• A necessidade e periodicidade de revacinação em doentes recuperados;
• A possibilidade da imunidade cruzada para outros coronavírus com estruturas do SARS-CoV-2 (ex.: subunidade S2) via células T CD4⁺ preexistentes em indivíduos não expostos.

Portanto, temos nesse momento muitas questões a serem esclarecidas e inúmeros estudos em andamento na tentativa de esclarecer tais perguntas. Porém, mediante as limitações das estratégias terapêuticas à doença ativa e à evolução da pandemia, considera-se urgente a instituição da profilaxia vacinal como uma das melhores soluções para o controle da contínua disseminação da Covid-19. Ou seja, estamos em um cenário de necessidade de desenvolvimento e implementação da vacina anti-SARS-CoV-2 sem termos ainda respostas consistentes aos aspectos imunológicos básicos da doença.

Então, quais os avanços temos até o momento em relação às vacinas?

Mediante a urgência à interrupção da pandemia, é necessário o desenvolvimento de várias plataformas vacinais e estratégias em paralelo para responder às diversas questões existentes. Pesquisadores em diferentes países do mundo têm acelerado os estudos com vacinas, na tentativa de reduzir a linha do tempo tradicional de 10 a 15 anos para a obtenção de vacinas para 1 a 2 anos. Essa aceleração envolve também a realização de ensaios clínicos para avaliar formulações vacinais efetivas. Simultaneamente, teme-se que, mesmo com todos os esforços, não seja possível obter a tão desejada imunidade protetora e duradoura. E considera-se que atualmente temos, no mínimo, 166 candidatos vacinais em estágio pré-clínico ou em ensaios clínicos em diferentes países, e distribuídas nas formulações abaixo (quadro 1).

Quadro 1. Panorama global da vacina anti-Covid-19 (até Out/2020)

Tipo de formulação	No. de estudos em fase pré-clínica (em modelos animais)	No. de estudos em fase de ensaios clínicos
Vírus SARS-CoV-2 inativado + adjuvante	9	5
Vírus SARS-CoV-2 atenuado	3	0
Subunidade proteica + adjuvante	50	7
Partícula viral recombinada (ex.: BCG, adenovírus, influenza, sarampo, VSV e outros vetores ou plataformas recombinantes)	38	4
Partículas vírus-like (estruturas virais combinadas sem o genoma) + adjuvante	12	1
Vacina de ácido nucleico (DNA ou mRNA) + adjuvante	27	10

 

Os ensaios clínicos têm avaliado a eficácia vacinal baseados na indução da imunidade protetora através da detecção laboratorial de anticorpos totais IgM/IgG, anticorpos neutralizantes e células T antígenos-específicas de memória. A única limitação é o fator tempo para a avaliação da resposta: geralmente 1 a 4 semanas após a administração da vacina ou em períodos um pouco superiores para os estudos mais precoces, mesmo assim ainda curto para conclusões.

Frente as evidências relacionadas à Covid-19, observa-se que a resposta imune protetora efetiva deve ser composta pela indução da imunidade humoral e celular, incluindo as respostas T CD4⁺ e CD8⁺, visando o suporte imunológico sinérgico ou substitutivo em caso de disfunção de um dos mecanismos efetores da resposta. Verifica-se que 100% dos pacientes recuperados dessa doença apresentam células T CD4⁺ específica para a proteína S e 70% apresentam células T CD8⁺ na circulação. Adicionalmente, nas formas leves da Covid-19, verifica-se também maior número de células T células T de memória residentes em tecido pulmonar (T_RM cells), especialmente T CD8⁺. Observa-se, também, que nessas formas leves há predominância da resposta T_H1. Tais achados estimularam a realização de investigações que verificaram que a vacinação por via das mucosas inalatórias gera maior resposta celular via T_RM cells e resposta T_H1 do que por via parenteral, assim como estimulam a trained immunity induzida por macrófagos. É importante lembrar que as formulações vacinais que necessitam de adjuvantes não podem ser administradas por via inalatória.

Outro aspecto importante se refere à ocorrência de imunidade cruzada por células T CD4⁺ preexistentes em torno de 35 a 60% dos indivíduos não expostos ao SARS-CoV-2. Sugere-se que a infecção prévia por outros coronavírus (229E, NL63, OC43, HKU1, SARS e MERS) associados a resfriado comum ou por betacoronavírus animal, pode induzir resposta humoral ou celular não duradouras, mas que limitariam a eficácia completa das vacinas por eliminação precoce dos antígenos. A vacina deve também, mesmo mediante a necessidade de doses de reforço, não induzir o efeito de intensificação da doença dependente de anticorpos, conhecido como antibody-dependent enhancement (ADE), como ocorre na dengue após novas reinfecções por sorotipos com quadros progressivamente mais graves.

Em resumo, os desafios mínimos que podem e devem ser superados na elaboração de uma vacina efetiva anti-Covid-19 no momento são:

1. A estimulação da resposta imune inata (trained immunity) via ativação de macrófagos alveolares e outros componentes celulares.
2. A indução da resposta imune celular com fenótipo T_H1.
3. O potencial de indução da resposta humoral neutralizante em níveis adequados e da resposta celular com a formação de células T de memória CD4⁺ e CD8⁺, e de forma superior à infecção natural.
4. A indução de células T_RM cells, especialmente T CD8^+.
5. A não estimulação da tempestade de citocinas pró-inflamatórias.
6. A não reversão do fenótipo atenuado (para vacinas atenuadas).
7. A durabilidade longa, dose única ou a possibilidade de doses de reforço homólogas ou heterólogas.
8. A aplicabilidade nas diferentes categorias de pacientes (ex.: crianças, pacientes com fatores de risco, imunocomprometidos, idosos, etc.).
9. A superação da imunidade cruzada induzida por infecções prévias por outros coronavírus.
10. A homogeneidade da resposta imune efetiva entre os indivíduos vacinados.
11. A ausência de efeitos adversos significativos.
12. A ausência de risco de ocorrência de ADE.

Mensagem final

Como se pode concluir, ainda há muitos passos até que tenhamos algumas formulações ideais para a vacinação global anti-Covid-19. A decisão sobre qual formulação vacinal a ser utilizada e gerará melhor efeito protetor vai depender da compatibilidade com as características citadas acima e do potencial de resposta aos questionamentos ainda existentes na imunopatologia da Covid-19. É provável que não tenhamos todas as respostas antes da implementação vacinal, mas que tenhamos respostas suficientes para iniciar o controle da pandemia. Os aspectos específicos sobre as vacinas anti-Covid-19 em desenvolvimento estão nas referências abaixo.

Referências bibliográficas:

• Jeyanathan M, Afkhami S, Smaill F, Miller MS, Lichty BD, Xing Z. Immunological considerations for Covid-19 vaccine strategies. Nat Rev Immunol. 2020 Oct;20(10):615-632. doi: 10.1038/s41577-020-00434-6
• Kaur SP, Gupta V. Covid-19 Vaccine: A comprehensive status report. Virus Res. 2020 Oct 15;288:198114. doi: 10.1016/j.virusres.2020.198114
• Wang J, Peng Y, Xu H, Cui Z, Williams RO 3rd. The Covid-19 Vaccine Race: Challenges and Opportunities in Vaccine Formulation. AAPS PharmSciTech. 2020 Aug 5;21(6):225. doi: 10.1208/s12249-020-01744-7