Dezecapavir no HIV: o que mostra o estudo CINNAMON

Apesar da elevada eficácia da terapia antirretroviral contemporânea, o tratamento do HIV permanece diário e alguns pacientes continuam enfrentando desafios relacionados a adesão, interações medicamentosas, tolerabilidade, estigma e acesso. Nesse contexto, fármacos de longa ação e administração menos frequente podem ampliar as opções terapêuticas.

O que é o dezecapavir e como ele atua contra o HIV

Nesse sentido, os estudos com dezecapavir (VH-499) têm se mostrado animadores. O alvo do VH-499 é o capsídeo do HIV e classe dos inibidores de capsídeo já possui validação clínica com o lenacapavir. O VH-499 é um novo inibidor do capsídeo em desenvolvimento como antirretroviral de longa ação. Em estudos pré-clínicos apresentou atividade antiviral potente e de amplo espectro. Em estudo fase 1 realizado em pessoas sem HIV, mostrou perfil farmacocinético compatível com administração de longa ação, não inibiu nem induziu CYP3A4 e apresentou perfil inicial favorável de segurança.

Como foi realizado o estudo CINNAMON com dezecapavir

O estudo CINNAMON, recentemente publicado, foi um estudo fase 2a, internacional, multicêntrico, randomizado, duplo-cego, controlado por placebo e de prova de conceito. Participaram centros da Argentina, França, Alemanha, México e Espanha. O estudo foi realizado entre outubro de 2023 e junho de 2024.

Os participantes foram randomizados para receber:

• VH-499 25 mg
• VH-499 100 mg
• VH-499 250 mg
• Placebo

O medicamento foi administrado por via oral apenas nos dias 1 e 6. Assim, os participantes receberam duas doses durante um período de dez dias de monoterapia. A administração foi diretamente observada pela equipe.

No dia 11, todos iniciaram TARV padrão escolhida pelo investigador, permanecendo em acompanhamento até o dia 39. O desenho de monoterapia curta foi usado como ferramenta experimental para medir a atividade antiviral intrínseca da molécula, caracterizar PK/PD e observar precocemente possíveis caminhos de resistência.

A dose de 250 mg não foi incluída desde o início. Ela foi incorporada após uma análise interina informal, realizada depois que pelo menos nove participantes dos grupos iniciais haviam completado a avaliação do dia 11. Isso reforça o caráter exploratório e farmacológico do estudo.

Foram elegíveis adultos com idade entre 18 e 65 anos; HIV-1 e ausência de uso prévio de TARV; carga viral plasmática >= 3.000 cópias/mL, sem limite superior; CD4 >= 200 células/mm³ no screening; IMC entre 18,5 e 31 kg/m². Uso prévio de PrEP oral era permitido, mas uso prévio de PrEP parenteral, como cabotegravir ou lenacapavir, excluía o participante. Também foram excluídos pacientes com infecção aguda pelo HIV, doença CDC estágio 3 ativa, sífilis não tratada, neoplasia ativa, uso de imunomoduladores ou agentes com atividade anti-HIV e hepatite B ativa.

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Sessenta e três indivíduos foram triados; 44 foram enrolados no processo do estudo e 23 foram efetivamente randomizados.

Grupo	n
VH-499 25 mg	7
VH-499 100 mg	6
VH-499 250 mg	7
Placebo	3
Total	23

Todos os 23 participantes completaram a fase de monoterapia. Um participante do placebo retirou o consentimento durante o seguimento. Na população total, a idade mediana foi 31 anos; 83% tinham sexo masculino atribuído ao nascimento; 65% eram brancos; 65% eram hispânicos ou latino-americanos; a carga viral mediana foi 4,85 log10 cópias/mL; e o CD4 mediano foi 481 células/mm³.

O pequeno número por braço gerou desequilíbrios basais relevantes. O grupo placebo, por exemplo, tinha apenas três indivíduos e CD4 basal mediano de 1.027 células/mm³. Isso limitou comparações entre grupos.

O desfecho primário foi a máxima mudança da carga viral plasmática em relação ao baseline até o dia 11. Desfechos secundários incluíram: farmacocinética; relação exposição-resposta; segurança; tolerabilidade.

A análise do desfecho primário foi descritiva. Não houve teste formal de hipótese para demonstrar superioridade sobre placebo ou diferenças entre doses, e dados ausentes não foram imputados. Portanto, o estudo deve ser entendido como prova de conceito, não como ensaio confirmatório de eficácia.

Dezecapavir reduz a carga viral em pessoas com HIV

O VH-499 produziu redução progressiva da carga viral durante a monoterapia. A redução máxima média do HIV-RNA foi:

Grupo	Queda máxima média da carga viral
VH-499 25 mg	-1,8 log10
VH-499 100 mg	-1,8 log10
VH-499 250 mg	-2,2 log10
Placebo	-0,2 log10

A resposta média foi idêntica com 25 e 100 mg (-1,8 log10), enquanto a dose de 250 mg apresentou redução numericamente maior (-2,2 log10). A farmacocinética mostrou importante sobreposição de exposição entre 25 e 100 mg, especialmente por elevada variabilidade no grupo de 25 mg.

Quando a resposta foi analisada em função da exposição ao medicamento, e não apenas da dose nominal, maior exposição ao VH-499 esteve associada a maior redução da carga viral. Assim, o estudo demonstra melhor uma relação exposição-resposta do que uma relação dose-resposta convencional. Com apenas seis a sete participantes por braço, não é possível definir a dose ótima ou uma concentração mínima protetora.

As concentrações plasmáticas aumentaram após cada administração. A exposição não cresceu de forma linear entre todas as doses: houve incremento menor que proporcional entre 25 e 100 mg e incremento maior que proporcional entre 100 e 250 mg. Houve pouca acumulação entre os dias 1 e 6. A exposição no grupo de 25 mg foi particularmente variável e, em geral, semelhante à observada com 100 mg.

Os autores reforçam que, para um fármaco pensado como futuro componente de um esquema de longa duração, a farmacocinética é central. Não basta elevada potência antiviral: é necessário manter concentrações eficazes durante todo o intervalo entre administrações, evitando períodos de exposição insuficiente que possam favorecer seleção de resistência.

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Resistência ao dezecapavir: o que mostrou o estudo

Dos 20 participantes expostos ao VH-499, 19 (95%) não desenvolveram mutações genotípicas emergentes associadas à resistência durante a monoterapia. Um participante do grupo de 25 mg desenvolveu mistura Q67Q/H, detectável já no dia 6. Essa substituição esteve associada a redução de 3,9 vezes da suscetibilidade fenotípica ao VH-499 até o dia 11. O participante ainda apresentou redução de -1,4 log10 da carga viral e, após iniciar dolutegravir/lamivudina, atingiu supressão virológica. O achado demonstra que resistência pode emergir rapidamente quando o vírus é exposto isoladamente ao inibidor do capsídeo. Entretanto, 1 evento em 20 participantes não permite estimar uma ‘taxa de resistência de 5%’ de forma confiável.

Q67H ocorre em uma posição do capsídeo relevante para resistência à classe dos inibidores de capsídeo. O artigo contextualiza que a mesma posição também foi implicada em resistência a outros inibidores da classe, incluindo lenacapavir. Isso sustenta a possibilidade biologicamente plausível de resistência cruzada dentro da classe, mas o CINNAMON não foi desenhado para definir sistematicamente a extensão dessa resistência cruzada. Portanto, não se pode concluir que resistência ao lenacapavir determine necessariamente falha clínica do VH-499.

A única mutação emergente ocorreu no grupo de 25 mg, que também apresentou maior variabilidade farmacocinética. Isso é compatível com a hipótese de que exposição insuficiente possa exercer pressão seletiva sem produzir supressão viral suficiente, favorecendo variantes resistentes. Com apenas um caso, porém, não é possível afirmar causalidade, nem concluir que 25 mg seja inadequado ou que 100 ou 250 mg eliminem o risco de resistência.

O perfil de segurança observado foi favorável durante o curto período do estudo. Entre os 20 participantes que receberam VH-499, 8 (40%) apresentaram algum evento adverso durante a monoterapia.

• todos os eventos foram grau 1 ou 2;
• não houve eventos grau 3-5;
• não houve eventos adversos graves;
• não houve mortes;
• nenhum participante interrompeu o estudo por toxicidade.

Os eventos mais frequentes foram cefaleia (15%) e hematoma no local de punção vascular (15%).

Quais são as limitações do estudo CINNAMON?

As principais limitações do estudo se referem ao tamanho da amostra (23 participantes), seguimento curto (10 dias), população muito selecionada (jovens, virgens de TARV, imunologicamente preservador, sem grandes comorbidades), ausência de teste formal de hipótese (o desfecho primário foi analisado descritivamente).

O CINNAMON não muda nenhuma conduta clínica neste momento. O VH-499 permanece experimental. O impacto do estudo está no fato de confirmar o capsídeo como alvo potente, mostrar que há espaço para novas moléculas na classe e sustentar o desenvolvimento de regimes completos de longa ação.