Casos de trombose e trombocitopenia em vacinas da Oxford/AztraZeneca preocupam?

Como parte do processo de farmacovigilância, é esperado que eventos adversos relacionados a vacinas sejam reportados. A maioria consiste em efeitos locais e sistêmicos leves, mas eventos mais raros e inesperados podem acontecer.

Recentemente, casos de trombose e trombocitopenia associados à administração da vacina ChAdOx1 nCov-19 (Vaxzevria e Covishield), produzida pela AztraZeneca em parceria com a Universidade de Oxford, chamaram a atenção mundial, levantando dúvidas sobre a segurança dessa opção de vacina.

Mas quais as características desses casos, quais seus reais riscos e qual seu manejo?

Os casos iniciais

Duas séries de casos até o momento foram publicadas no The New England Journal of Medicine. A primeira descreve 5 casos de profissionais de saúde entre 32 e 54 anos que desenvolveram trombose em lugares atípicos e trombocitopenia diagnosticados de 7 a 10 dias após vacinação com a ChAdOx1 nCov-19. Destes, 4 tiveram hemorragia cerebral e 3 evoluíram para óbito. 

A segunda publicação descreve 11 pacientes com idades entre 22 e 49 anos, sendo 9 mulheres, com pelo menos um evento trombótico ou hemorrágico detectado entre 5 a 16 dias após vacinação. Entre os eventos trombóticos, 9 pacientes apresentaram trombose venosa cerebral, 3 apresentaram trombose de veia esplênica, 3 apresentaram TEP e 4, outros tipos de trombose. Na série, foram relatados 6 óbitos e 5 casos de coagulação intravascular disseminada.

Avaliação laboratorial

Em ambas as séries, todos os pacientes apresentaram valores elevados de D-dímero e plaquetopenia. Evidências de trombofilia foram raras, com 1 paciente apresentando doença de von Willebrand, anticorpos anticardiolipina e fator V de Leiden e 1 paciente apresentando anticorpos antifosfolipídeos detectáveis.

Valores de INR e PTTa foram normais, assim como os componentes do complemento, na primeira série descrita. Nenhum paciente apresentava sinais de hemólise e as sorologias para SARS-CoV-2 foram negativas, o que foi considerado como indicativo de que casos de Covid-19 prévio seriam improváveis.

Na segunda série de casos, alguns indivíduos apresentaram evidências de coagulação intravascular disseminada com uma combinação de D-dímero muito elevado e uma ou mais alterações nos valores de INR, PTT ou fibrinogênio.

Leia também: Anticoagulação na Covid-19: orientações da Sociedade Brasileira de Trombose e Hemostasia

Síndrome de trombose com trombocitopenia

A associação temporal desses casos à vacinação com ChAdOx1 nCov-19 levantou a possibilidade de evento adversos vacinal grave, levando à investigação por parte da Organização Mundial de Saúde. Após revisão, a OMS caracterizou esses eventos como componentes de um novo tipo de evento adverso: a síndrome de trombose com trombocitopenia (STT).

A definição de caso de STT ainda está em construção, mas o documento preliminar define os casos de trombose ou tromboembolismo confirmados, prováveis e possíveis.

 

Classificação	Critérios
Trombose/tromboembolismo confirmado	Exames de imagem com achados compatíveis com trombose/tromboembolismo (Doppler, TC com contraste ou angioTC, veno ou arteriografia por RM, ECO, cintilografia de ventilação/perfusão, angiografia convencional) OU Procedimento que confirme presença de trombo (ex.: trombectomia) OU Exame histopatológico consistente com trombose/tromboembolismo incluindo biópsia ou autópsia
Trombose/tromboembolismo provável	Síndromes clínicas específicas: TVP, TEP, AVC ou IAM OU Sintomas clínicos inespecíficos: edema, dor, isquemia, ausência de pulsos, cefaleia E Presença de fatores de risco: história de imobilização, presença de cateter vascular, cirurgia ou trauma recentes, obesidade, trombose prévia, câncer, uso de contraceptivos orais, gestação, idade > 65 anos, história familiar de trombose, insuficiência cardíaca, doença inflamatória intestinal ou outra condição inflamatória E Exames de imagem sugestivos, mas sem evidências definitivas de trombose/tromboembolismo (Rx de tórax, ECO, TC sem contraste) OU D-dímero acima do valor superior da normalidade para a idade E Ausência de etiologia alternativa
Trombose/tromboembolismo possível	Síndromes clínicas específicas: TVP, TEP, AVC ou IAM OU Sintomas clínicos inespecíficos: edema, dor, isquemia, ausência de pulsos, cefaleia E Presença de fatores de risco: história de imobilização, presença de cateter vascular, cirurgia ou trauma recentes, obesidade, trombose prévia, câncer, uso de contraceptivos orais, gestação, idade > 65 anos, história familiar de trombose, insuficiência cardíaca, doença inflamatória intestinal ou outra condição inflamatória E Ausência de etiologia alternativa

Adaptado de Brighton Collaboration (WHO 2021)

Fisiopatologia

Os mecanismos responsáveis pela síndrome de trombose com trombocitopenia ainda não são totalmente conhecidos, mas o estudo dos casos iniciais ajuda a formular hipóteses.

A semelhança clínica com casos de trombocitopenia induzida por heparina (HIT) motivou a pesquisa de anticorpos anti-PF4 nos pacientes descritos. Em todos os casos, valores elevados de anticorpos IgG anti-PF4 foram detectados.

Além das duas séries de casos iniciais, um grupo britânico analisou o soro de 23 indivíduos com suspeita de STT, com os resultados publicados na NEJM. Semelhante às outras descrições, a presença de anticorpos anti-PF4 foi altamente prevalente (22/23 pacientes) e testes para trombofilia também foram negativos nessa população.

Nos últimos anos, outros fatores que não formulações de heparina foram identificados como capazes de deflagrar a formação de anticorpos anti-PF4 e induzir uma condição de trombocitopenia e estado de hipercoagulabilidade semelhante a HIT clássica. Drogas polianiônicas, infecções bacterianas e virais e cirurgias de joelho já foram associadas ao início dessa trombocitopenia induzida por heparina autoimune.

Diferente dos casos de HIT, pacientes com trombocitopenia induzida por heparina autoimune não apresentam exposição prévia a derivados de heparina e tendem a ter uma trombocitopenia intensa, incidência aumentada de coagulação intravascular disseminada e eventos trombóticos atípicos. Segundo os autores do estudo britânico, esses achados são mais semelhantes aos de pacientes com HIT quando reexpostos à heparina.

O mecanismo pelo qual a vacinação com a ChAdOx1 nCov-19 elicita a produção de anticorpos anti-PF4 ainda não é conhecido. Embora somente tenham sido descritos casos coma vacina ChAdOx1 nCov-19, a OMS reconhece que não é possível excluir que STT seja um evento adversos relacionado a vacinas que tenham adenovírus como vetor viral. Por esse motivo, outras vacinas com a mesma plataforma, como a vacina da Johnson & Johnson, também serão monitoradas para a ocorrência de eventos semelhantes.

O que muda na prática clínica?

Apesar de preocupante e potencialmente grave, a presença de STT foi identificada em muitos poucos casos considerando o tamanho da população vacinada até o momento. Dados do Reino Unido sugerem um risco aproximado de 4 casos a cada 1.000.000 de adultos vacinados (1 caso a cada 250.000). A taxa calculada para a União Europeia é de aproximadamente 1 a cada 100.000.

Os eventos adversos são classificados em muito raros, raros, incomuns, comuns e muito comuns de acordo com sua frequência estimada. Considerando os dados descritos até a presente data, STT pode ser considerada um evento muito raro. O risco de desenvolvimento de STT após vacinação contra SARS-CoV-2 não parece ser maior do que o risco geral na população. Portanto, nenhuma recomendação foi feita contra o uso dessas vacinas, embora a OMS sugira que os países realizem uma análise de risco-benefício, considerando a epidemiologia local (incluindo incidência e mortalidade de casos de Covid-19), faixa etária da população alvo e disponibilidade de outras opções de vacina.

Classificação de eventos adversos conforme frequência

Classificação	Frequência
Muito raros	< 0,01%
Raros	≥ 0,01% a < 0,1%
Incomuns	≥ 0,1% a < 1%
Comuns	≥ 1% a < 10%
Muito comuns	≥ 10%

Não foram identificados fatores de risco para o desenvolvimento de STT de forma inequívoca. Análises iniciais sugerem risco maior em indivíduos jovens, mas os dados ainda precisam ser confirmados. Apesar de mais casos terem sido descritos em mulheres, a OMS chama a atenção para o fato de a maioria das pessoas vacinadas serem mulheres e que casos também foram descritos em homens. 

Para identificação da síndrome, os profissionais de saúde devem estar atentos para o desenvolvimento de sinais e sintomas sugestivos de trombose em locais específicos como abdômen e SNC, como cefaleia nova, intensa e persistente, dor abdominal intensa e dispneia, iniciados 4 a 20 dias após vacinação com vacina com adenovírus como vetor viral.

Diante de um caso suspeito, exames de imagem para investigação de trombose/tromboembolismo devem ser solicitados de acordo com o local suspeito. Hemograma para pesquisa de plaquetopenia, dosagem de D-dímero e exames de prova de coagulação também devem fazer parte da investigação. Quando disponível, a solicitação de anticorpos anti-PF4 pode auxiliar no diagnóstico.

Embora não haja tratamento totalmente estabelecido, recomenda-se o uso de imunoglobulina nos casos de STT. O uso de corticoide, como metilprednisolona e prednisolona, em dose imunossupressora (1mg/kg) também pode ser considerado como terapia adjuvante. Pela semelhança com casos de HIT, não se recomenda o uso de derivados de heparina, devendo-se dar preferência a outros tipos de anticoagulantes. De forma semelhante, a transfusão de plaquetas não está indicada.

Todos os casos suspeitos de STT devem ser notificados à sala de vacinação para devida investigação de evento adverso vacinal.

Mensagens práticas

• STT é um novo tipo de evento adverso vacinal caracterizado pela presença de trombocitopenia e predisposição a eventos trombóticos. Até o momento, sua ocorrência só foi associada à administração da vacina ChAdOx1 nCov-19 (Oxford/AztraZeneca).
• A ocorrência de STT é um evento muito raro, sendo menor do que a ocorrência de eventos trombóticos associada a outros fatores conhecidos, como uso de anticoncepcionais orais ou tabagismo. Não há recomendação de restrição ao uso dessa vacina pelo risco de STT até o momento, embora análise de risco-benefício deva ser feita.
• Desenvolvimento de cefaleia, dor abdominal, dispneia ou outros sinais e sintomas que levem à suspeita de trombose/tromboembolismo no período de 4 a 20 dias após administração de dose da vacina deve ser considerado como alerta para a presença de STT.
• Exames de imagem, hemograma, dosagem de D-dímero e exames de coagulação são exames complementares que fazem parte da investigação da síndrome.
• Para o tratamento de STT, deve-se considerar o uso de Ig, corticoides e anticoagulantes não derivados de heparina.
• Até maior conhecimento sobre a fisiopatogenia da síndrome, recomenda-se não transfundir plaquetas e evitar o uso de derivados de heparina como anticoagulantes.
• Casos suspeitos de STT devem ser notificados para investigação e caracterização como evento adverso vacinal.

 

Referências bibliográficas:

• WHO. Global Advisory Committee on Vaccine Safety (GACVS) review of the latest evidence of rare adverse blood coagulation events with AztraZeneca COVID-19 Vaccine (Vaxzevria and Covidshield). Disponível em: https://www.who.int/news/item/16-04-2021-global-advisory-committee-on-vaccine-safety-(gacvs)-review-of-latest-evidence-of-rare-adverse-blood-coagulation-events-with-astrazeneca-covid-19-vaccine-(vaxzevria-and-covishield)
• Greinacher A, et al. Thrombotic Thrombocytopenia after ChAdOx1 nCov-19 Vaccination. NEJM April 9, 2021
  DOI: 10.1056/NEJMoa2104840
• Schultz NH, et al. Thrombosis and Thrombocytopenia after ChAdOx1 nCoV-19 Vccination. NEJM April 9, 2021
  DOI: 10.1056/NEJMoa2104882
• Scully M, et al. Pathologi Antibodies to Platelet Factor 4 after ChAdOx1 nCoV-19 Vaccination. NEJM April 16, 2021
  DOI: 10.1056/NEJMoa2105385
• Marodin, G, Goldim, JR. Confusões e ambiguidades na classificação de eventos adversos em pesquisa clínica. Rev Esc Enferm USP 2009; 43(3):690-6. Disponível em: https://www.scielo.br/pdf/reeusp/v43n3/a27v43n3.pdf