Metformina pode causar deficiência de vitamina B12 em diabetes tipo 2?

Metformina é um hipoglicemiante oral amplamente utilizado no tratamento de portadores de diabetes mellitus tipo 2, que age reduzindo a gliconeogênese hepática, a absorção intestinal de glicose e aumentando a sensibilidade à insulina. Dessa forma, é benéfica para o controle da glicemia basal e pós-prandial. Estudos já mostraram tais benefícios, que refletem em menor risco cardiovascular e, consequentemente, menor mortalidade.

A vitamina B12 é um nutriente necessário para hematopoiese e função neurológica, encontrado principalmente em alimentos de origem animal. Sua deficiência pode resultar em anemia e alterações neurológicas, como depressão, alteração de humor, insônia, amnésia, psicose, demência, parestesias e paresias. Algumas manifestações da síndrome anêmica são fadiga, dispneia, palidez, tonteira e palpitações. Se a vitamina não for reposta adequadamente, os sintomas podem piorar progressivamente, e o quadro neurológico pode tornar-se irreversível. Por conta disso, o diagnóstico precoce da deficiência é fundamental.

Recentemente, Oana Albai et al relataram o caso de um paciente que desenvolveu deficiência de vitamina B12 pelo uso de metformina.

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Caso clínico

Era um paciente obeso de 62 anos, previamente diabético em tratamento com metformina e sitagliptina, que se apresentou com fadiga, cefaleia, tonteira, dispneia aos moderados esforços e palpitações. O diagnóstico de diabetes tipo 2 foi feito em 2015 e, desde então, a metformina vinha sendo utilizada. Além dos antidiabéticos, o paciente fazia uso de bisoprolol, perindopril e indapamida.

Exames laboratoriais revelaram anemia macrocítica moderada, com contagens leucocitária e plaquetária normais, além de mau controle glicêmico com altos níveis de hemoglobina glicada. Na hematoscopia de sangue periférico, foram evidenciados anisocitose com hipocromia, macrócitos, codócitos e alguns grumos plaquetários. As concentrações de vitamina B12 encontravam-se muito abaixo dos valores de referência. Eletrocardiograma, radiografia de tórax, ultrassonografia de abdome e endoscopia digestiva alta foram inconclusivos.

Diante de tal quadro, os médicos assistentes substituíram a metformina por insulina e iniciaram reposição intramuscular de vitamina B12. Após a medida, houve progressiva melhora clínica e laboratorial.

Anemia por deficiência de vitamina B12

Pacientes idosos e com comorbidades estão sob maior risco de desenvolver anemia, e diversos fatores parecem contribuir para isso, como:

• • Alterações induzidas pela hepcidina no metabolismo do ferro, resultando em redução da oferta de ferro para a síntese da hemoglobina;
  • Incapacidade de aumento da eritropoiese em resposta à anemia, provavelmente devido à apoptose dos precursores eritroides;
  • Redução da produção de eritropoietina;
  • Aumento da atividade macrofágica, com consequente redução da sobrevida das hemácias.

Apesar de uma dieta saudável ser suficiente para manter adequados os níveis de vitamina B12, sua deficiência é relativamente frequente, particularmente em indivíduos idosos e vegetarianos. Entre as principais causas de deficiência do nutriente, destacam-se:

• • Anemia perniciosa: condição autoimune, na qual há produção de anticorpos anti-células parietais e anti-fator intrínseco;
  • Outras condições associadas à má absorção, como infecção por H. pylori, parasitose, doença de Crohn, doença celíaca e gastrectomia prévia;
  • Uso de drogas, como inibidores de bombas de prótons, anticonvulsivantes, metotrexato e metformina;
  • Baixa ingestão, como na dieta vegetariana;
  • Gestação e lactação.

Metformina e anemia megaloblástica

O primeiro relato de anemia megaloblástica, com o uso do hipoglicemiante, data de maio de 1980, porém, na ocasião, não foi possível confirmar a relação causa-consequência. Posteriormente, outros casos foram relatados na literatura, e tal associação foi ficando cada vez mais evidente. Kalitsa Filioussi et al, por exemplo, notaram que 9% dos pacientes tratados com metformina desenvolveram anemia megaloblástica, após quase doze anos de seguimento.

Tais evidências indicam a importância de um adequado acompanhamento dos pacientes em uso de metformina. Apesar dos benefícios, deve-se ter em mente os possíveis efeitos adversos, incluindo a ocorrência de anemia e manifestações neurológicas secundárias à deficiência de vitamina B12. Os autores recomendam dosagem anual de vitamina B12 para todos os indivíduos em tratamento.

Referências Bibliográficas:

• Albai, Oana, et al. “Metformin Treatment: A Potential Cause of Megaloblastic Anemia in Patients with Type 2 Diabetes Mellitus.” Diabetes, Metabolic Syndrome and Obesity: Targets and Therapy 13 (2020): 3873.
• Katsaros, T., K. Filioussi, and S. Bonovas. “Should we screen diabetic patients using biguanides for megaloblastic anaemia?.” Australian family physician 32.5 (2003): 383.
• Callaghan, T. S., D. R. Hadden, and G. H. Tomkin. “Megaloblastic anaemia due to vitamin B12 malabsorption associated with long-term metformin treatment.” British medical journal 280.6225 (1980): 1214.