EHA 2025: POLARGO trial - novo standard of care

A segunda apresentação da sessão plenária do 30º Congresso da Sociedade Europeia de Hematologia (EHA) trouxe um estudo aguardado pela plateia:  POLARGO trial, apresentado pelo Dr Matthew Matasar. 

Para introduzir sua apresentação, o Dr Matasar trouxe um retrospecto do que há de estudos atuais com polatuzumabe-vedotina no tratamento do linfoma difuso de grandes células B (LDGCB). Naturalmente, o estudo POLARIX , fase III, que impulsionou a aprovação e indicação do Pola-R-CHP na primeira linha foi citado, e no contexto refratário/recaído, foi mencionado o estudo com Pola-BR.

Critérios de inclusão do estudo

Em relação aos critérios de inclusão do estudo, vale à pena comentar alguns pontos importantes: Primeiro, o estudo era aplicável a qualquer estádio e qualquer IPI do diagnóstico. Esse detalhe é particularmente interessante se lembrarmos que o Polatuzumabe-vedotina acrescido ao R-CHP teria especial eficácia nos estádios clínicos mais avançados, conforme o POLARIX. Ao incluir todos os estádios e fatores de risco, poderemos compará-los na análise de subgrupo (ainda que com viéses).

Vale lembrar que o estudo foi conduzido em momento semelhante ao POLARIX, então nos primeiros anos de sua condução ainda não havia a noção de benefício em determinadas populações. 

O estudo também exigia que os pacientes incluídos fossem, pelo menos em primeiro momento, considerados inelegíveis ao transplante autólogo de medula óssea (o que faz todo sentido se lembrarmos que o braço comparador seria somente o R-Gemox, um regime tipicamente prescrito para essa população). Já no desfecho primário, o estudo ousou e buscou avaliar diferença de sobrevida global entre os braços.  

 E essa ousadia valeu à pena: logo no início, Dr. Matasar expôs que o desfecho primário foi alcançado, com diferença de sete meses de sobrevida global entre os grupos, favorável ao braço Pola-R-Gemox, comparado ao R-Gemox sozinho. Isso confere ao paciente que recebeu Polatuzumabe uma redução de risco relativo de óbito de 40%! 

Com mediana de seguimento de 18.7 meses, a mediana de sobrevida livre de progressão (PFS) do grupo Pola-R-gemox foi de 7.4 meses comparado a 2.7 meses no R-Gemox. 

Resumo dos resultados

Confira abaixo um resumo dos principais resultados: 

Desfecho	Pola-R-GemOx (n=129)	R-GemOx (n=126)	HR / IC 95%
Sobrevida global (mediana)	19,5 meses (13,3–NE)	12,5 meses (8,9–15,8)	HR 0,60 (0,43–0,83); p=0,0017
Redução do risco de morte	–	–	40%
Mediana de PFS	7.4 meses (6.2-11.7)	2.7 (2.4 – 3.3)	–
% de PFS em 12 meses	36.6 (27.6-45.5)	17.9 (10.3-25.5)	–
Redução do risco relativo de progredir em 12 meses	–	–	67% (ou seja. HR 0.37, 95% CI: 0.27 – 0.51, p<0.0001)
ORR (IRC)	52.7%	24.6%	–
CRR (IRC)	40.4%	19%	–

Discussão

Um ponto extremamente importante ressaltado na sequência pelo Dr.  Matasar foi em relação às terapias subsequentes recebidas pelos braços. Quando estamos diante de um estudo que se propõe a avaliar a sobrevida global dos pacientes, é muito relevante saber quais as linhas subsequentes de terapia os pacientes receberam, afinal, eles podem ter sobrevivido devido a elas, e não necessariamente à terapia do estudo.

Neste sentido, foi exposto que 59 dos 129 pacientes do grupo Pola-R-Gemox (45.7%) necessitaram de uma próxima linha de tratamento comparado a 82 dos 126 (65.1%) dos pacientes do grupo R-Gemox, mas que essas terapias foram bem balanceadas. Por exemplo, 9.3% dos pacientes Pola-R-Gemox receberam CAR-T cell como linha subsequente, comparado a 11.9% dos R-Gemox.

Mesmo o transplante autólogo de medula óssea, que antes não seria considerado para os pacientes no momento da inclusão, pôde ser aplicado em 5.4% dos pacientes do grupo Pola versus 5.6 do R-Gemox. Com este dado, fica mais fácil atribuir o benefício observado exclusivamente ao Pola, independente do que foi aplicado de tratamento posterior.  

Na análise de subgrupo, todos os subgrupos apresentaram tendência de benefício da adição de Pola em termos de sobrevida global. Chamo atenção aos subgrupos que claramente apresentaram este benefício: Estádio clínico I/II, IPI 0-2 , LDGCB de novo (e não transformado de linfoma indolente), presença ou não de bulky.  

Quanto à célula de origem, não houve diferença entre os subtipos centro germinativo e célula B ativada, diferenciados entre si por perfil de expressão gênica (GEP), não imunohistoquímica. Neste ponto, a plateia se inquietou, afinal o POLARIX havia sugerido que o polatuzumabe seria especialmente eficaz nos LDGCB de subtipo célula B ativada, e isso obviamente foi uma pergunta do final da apresentação.

Quando perguntado qual seria a explicação do autor para não termos encontrado diferença de benefício de sobrevida global quanto à célula de origem, o autor respondeu dogmático: “Eu não acredito que exista algo como Linfoma de centro germinativo ou célula B ativada. Classificações mais modernas já tem mostrado que existe uma heterogeneidade muito grande dentro destes grupos. Por exemplo, uma análise post-hoc do POLARIX que diferenciou os LDGCB entre light-zone vs. dark-zone geneticamente, mesmo aqueles subtipo centro germinativo tiveram grande benefício com POLARIX quando também pertenciam à dark-zone. Ou seja, acredito que a célula de origem pode contar parte da história, mas não a história toda”.

Finalmente, o perfil de toxicidade mostrou maior taxa de infecções nos pacientes tratados com Pola-R-Gemox comparado ao R-Gemox, inclusive com 7 óbitos por covid-19 comparado a 2 no grupo R-Gemox. Apesar de a principal causa de óbito em ambos os grupos ser progressão de doença, esta representou 56% dos casos de óbito no R-Gemox contra 29.7% no Pola-R-Gemox.

Quanto aos eventos adversos, vale pontuar a piora de sintomas de neuropatia periférica no grupo Pola-R-Gemox, provavelmente pelo potencial de toxicidade do Polatuzumabe e da oxaliplatina somados.  

 Uma pergunta muito interessante feita pelo Prof. Martin Dreyling foi basicamente: “Por que você acha que conseguiu achar benefício em sobrevida global com Pola-R-Gemox, se este mesmo benefício não foi visto com Pola-BR na mesma população de LDGCB R/R do estudo Pola-BR ?”

O Autor respondeu que, apesar de ambos os estudos serem desenhados para a população R/R, suas coortes foram algo diferentes e não podem ser comparadas, por exemplo: no estudo Pola-BR, a mediana de linhas prévias de tratamento era 2, enquanto no POLARGO era 1, ou seja, no Pola-BR os pacientes eram um pouco piores do ponto de vista de histórico de tratamento. 

 A conclusão do autor, e da plateia provavelmente, é a de que o POLARGO trial exibiu um benefício consistente de sobrevida global na população com LDGCB refratário ou recaído, e tem grande potencial para se tornar o novo standard of care. 

  

No que isso impacta a nossa prática clínica? 

• O Polatuzumabe no esquema Pola-R-CHP foi aprovado pela ANVISA em 29 de maio de 2023, e já é prescrito de forma protocolar em muitos serviços, sobretudo nos subgrupos de pacientes com maior benefício (subtipo célula B ativada, estadio clínico avançado, etc).  

• A apresentação de guideline para linfomas difusos de grandes células B, conduzida pelo próprio grupo europeu de linfomas nesta mesma edição do EHA, sugeriu que o Pola-R-CHP fosse o tratamento padrão para todos os LDGCB em primeira linha que se encontrassem no grupo de maior risco (estádio 3-4 com pelo menos 1 fator adicional; DHL alto / performance status ruim / mais de 1 sítio de infiltração extranodal, e menos de 80 anos). 

• Uma vez que já conhecemos o polatuzumabe e seu manejo desde 2023, certamente será mais fácil trazê-lo para o contexto de tratamento dos refratários/recaídos que não o receberam como primeira linha no linfoma difuso de grandes células B.