Apixabana ou varfarina: como prevenir eventos trombóticos na síndrome antifosfolípide?

A síndrome antifosfolípide (SAF) é uma trombofilia adquirida de etiologia autoimune, caracterizada por eventos tromboembólicos (arteriais, venosos ou microangiopáticos) e/ou morbidade gestacional, na presença de anticorpos antifosfolípides. Pode ser uma condição primária ou estar associada a outra doença autoimune sistêmica, principalmente o lúpus eritematoso sistêmico.

A abordagem terapêutica da SAF depende do tipo de manifestação apresentada. Indivíduos com manifestações trombóticas devem receber anticoagulação de forma contínua, e a varfarina, que age inibindo a síntese de fatores de coagulação dependentes de vitamina K, é a droga de escolha historicamente. Inconvenientes da terapia com varfarina relacionam-se à necessidade de monitoração laboratorial frequente do INR para ajuste de dose e à possibilidade de interação com outros medicamentos, bem como com determinados alimentos. Além disso, a taxa de recorrência de trombose na SAF, mesmo em pacientes anticoagulados, permanece alta, podendo chegar a aproximadamente 25% em 5 anos. Tendo isso em vista, muitos autores tentam estudar o papel dos novos anticoagulantes orais (DOACs) na SAF.

Recente estudo prospectivo, multicêntrico e randomizado teve como objetivo comparar os efeitos da varfarina e da apixabana, um anticoagulante oral que atua inibindo o fator Xa, em pacientes com SAF.

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Características do estudo

Entre fevereiro de 2015 e março de 2019, 48 portadores de SAF foram randomizados para a análise: 23 no grupo da apixabana e 25 no grupo da varfarina. A dose inicial de apixabana administrada foi de 2,5 mg duas vezes ao dia, e a dose de varfarina foi ajustada para INR alvo entre 2 e 3. Após a randomização de 25 participantes, a posologia do DOAC foi aumentada para 5 mg duas vezes ao dia e, após a entrada de 30 pacientes no estudo, os indivíduos com história pregressa de trombose arterial foram excluídos.

Critérios de exclusão incluíram: anticoagulação por outra indicação não aprovada; tratamento com agente antiplaquetário; gestação (ou desejo de engravidar); expectativa de vida inferior a um ano; alteração nos valores basais de hemoglobina (< 8 g/dL), plaquetas (< 50.000/mm³), creatinina (> 2,5 mg/dL) e/ou bilirrubina total (> 1,5 vezes o limite superior de normalidade); e ocorrência de trombose na vigência de terapia com varfarina com INR ≥ 2.

Durante seguimento de 12 meses, os participantes respondiam questionários e passavam por avaliação laboratorial, a fim de avaliar a aderência ao tratamento. Os desfechos primários foram trombose (arterial ou venosa) e morte vascular. Trombose arterial incluía acidente vascular encefálico (AVE) isquêmico, infarto agudo do miocárdio (IAM) e ataque isquêmico transitório (AIT), além de qualquer outro evento tromboembólico arterial. Na análise de segurança, foi avaliada a incidência de sangramentos.

Achados do estudo

A aderência à apixabana foi de 97,3% de acordo com os dados coletados com os questionários, porém a atividade de fator Xa não foi mensurada. O percentual médio de tempo em que o INR encontrou-se no alvo terapêutico foi de 60% no grupo da varfarina.

AVE ocorreu em seis pacientes em uso de apixabana (taxa de 318 eventos/1.000 pessoas-ano), enquanto que nenhum caso foi observado no outro grupo. A dose do DOAC foi aumentada durante o estudo após três eventos serem evidenciados. Assim, a dose foi dobrada para os novos participantes randomizados para tal grupo, bem como para os indivíduos já em uso do anticoagulante. No entanto, apesar de tal medida, outros três eventos ocorreram entre os pacientes no grupo da apixabana. Isso levou aos investigadores a não aceitarem mais indivíduos com história prévia de trombose arterial e a excluírem os participantes com tal característica já previamente aceitos, resultando em 17 e 16 pacientes no braço do DOAC e do cumarínico, respectivamente.

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Em relação à segurança, foi relatado um caso de sangramento vaginal importante em paciente em uso de varfarina (taxa de 40 eventos/ 1.000 pessoas-ano), com INR = 2,9. Não foram observados sangramentos no grupo comparador.

Pelas respostas obtidas nos questionários realizados em vários momentos do seguimento, os autores notam maior satisfação com o tratamento entre os indivíduos em uso de apixabana.

Conclusão

O estudo em questão teve algumas limitações, que interferem na análise dos resultados, como, por exemplo, o pequeno número de participantes e a modificação na posologia da apixabana. Apesar disso, seus achados sugerem que a varfarina não deva ser substituída por apixabana na prevenção de eventos trombóticos recorrentes (especialmente AVE) nos casos de SAF. Tal dado corrobora os resultados de estudos prévios que compararam rivaroxabana e varfarina na SAF e mostraram inferioridade do DOAC ao cumarínico.

Várias são as hipóteses para justificar a maior eficácia da varfarina, em comparação aos inibidores de fator Xa, na SAF. No entanto, como a SAF é heterogênea e seus portadores podem ter diferentes manifestações clínicas e achados laboratoriais, pode ser que determinados indivíduos se beneficiem mais com o uso de apixabana do que outros. Vale ressaltar que os DOACs têm menor meia-vida do que a varfarina, e menores períodos de má aderência à terapia podem representar maior risco trombótico. Outros estudos sobre o tema estão em andamento. Por enquanto, recomenda-se anticoagulação com varfarina na SAF.

Referências Bibliográficas:

• Woller SC, et al. Apixaban compared with warfarin to prevent thrombosis in thrombotic antiphospholipid syndrome: a randomized trial. Blood Advances. 2021. doi: 10.1182/bloodadvances.2021005808.