Fatores genéticos maternos de risco para parto prematuro espontâneo

O parto pré-termo (PPT) é definido pela Organização Mundial da Saúde (OMS) como qualquer nascimento antes de 37 semanas de gestação. Essa condição afeta cerca de 13 milhões de recém-nascidos anualmente. Este é um dos maiores problemas de saúde global, responsável por 75% da mortalidade perinatal e mais de 50% das morbidades de longo prazo. Além disso, aumenta significativamente o risco de complicações neurológicas, respiratórias, cardiovasculares e gastrointestinais. O PPT espontâneo, que representa dois terços dos casos, ainda tem seus mecanismos subjacentes pouco compreendidos, sendo idiopático em mais de 50% das ocorrências. 

Objetivos 

Este estudo, intitulado “Maternal genetic risk factors for spontaneous preterm birth: A systematic review and meta-analysis” e recentemente publicado no International Journal of Obstetrics and Gynecology, teve como objetivo realizar uma revisão sistemática e meta-análise sobre a associação entre variantes genéticas maternas e PPT espontâneo. Foram analisados estudos que utilizaram abordagens baseadas em hipóteses (genes candidatos) e hipóteses livres (métodos genômicos abrangentes). Os objetivos incluíram categorizar os estudos, avaliar critérios de seleção de pacientes e controles e realizar meta-análise para variantes genéticas específicas. 

Metodologia 

Foi realizada uma busca sistemática nas bases PubMed e Scopus, sem filtros adicionais, abrangendo estudos publicados até outubro de 2024, utilizando desenhos caso-controle, transversais ou coortes prospectivas. Estudos elegíveis investigaram variantes genéticas maternas em sangue ou saliva. Foram excluídos estudos sem definição clara de PPT, revisões, relatos de caso, publicações incompletas e aqueles focados em gestações com complicações. A seleção foi feita por dois revisores independentes, com resolução de divergências por um terceiro avaliador. 

Os dados foram extraídos independentemente por dois revisores, incluindo informações sobre participantes, variantes genéticas, significância estatística e critérios de inclusão/exclusão. A meta-análise incluiu variantes com dados disponíveis em pelo menos três estudos independentes, utilizando odds ratios para estimar associações.  

Principais achados 

A busca sistemática resultou em 18.795 artigos identificados, sendo 11.531 avaliados após a remoção de duplicatas. Destes, 10.919 foram excluídos por não atenderem aos critérios de inclusão ou relevância, e outros 525 estudos foram descartados após análise de texto completo devido à falta de critérios de inclusão ou desfechos incompatíveis. Assim, 87 artigos foram incluídos na revisão, sendo 73 baseados em hipóteses e 14 em abordagens livres de hipóteses. Dos selecionados, 35 estudos atenderam os critérios para meta-análise, envolvendo 136 variantes genéticas em 50 genes. 

A metanálise focou em variantes genéticas investigadas em ao menos três estudos, reduzindo a amostra a dois genes (TNF-α e IL-6) e suas variantes específicas. A meta-análise revelou associação significativa entre a variante TNF-α (rs1800629) e o risco de parto prematuro espontâneo em modelos genéticos específicos, enquanto a variante IL-6 (rs1800795) não apresentou associações robustas. Estudos com baixa amostra e dados incompletos foram excluídos, e a ausência de viés de publicação foi confirmada para a TNF-α, embora algum viés tenha sido identificado para IL-6 devido à heterogeneidade e amostras pequenas. 

Entre os 14 estudos identificados, 12 utilizaram estudos de associação ampla do genoma (GWAS), e dois empregaram sequenciamento de exoma completo (WES). Cinco estudos GWAS apresentaram associações globais significativas, identificando genes como EBF1, EEFSEC, e HAND2. Em contraste, os estudos WES apresentaram resultados limitados, com um único gene, HSPA1L, mostrando relevância global. Esses achados destacam a complexidade e diversidade na identificação de variantes genéticas associadas ao PPT. 

As abordagens baseadas em hipóteses identificaram mais de 20 genes com associações estatisticamente significativas, relacionados a processos biológicos fundamentais como imunidade, metabolismo e remodelação da matriz extracelular. Apesar das limitações na padronização e heterogeneidade dos métodos, esta revisão sistemática e meta-análise reforça a importância de investigar a genética materna no contexto do parto prematuro espontâneo, ampliando as bases para futuras pesquisas genômicas. 

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Conclusão: fatores genéticos maternos de risco para parto pré-termo (PPT)

Essa revisão destaca a diversidade de abordagens genéticas no estudo do parto prematuro espontâneo. Entre as variantes analisadas, apenas o polimorfismo TNF-α mostrou associação significativa com o risco de PPT, sugerindo potencial relevância clínica. Apesar de avanços em abordagens não direcionadas, os achados ainda carecem de consistência, refletindo sobreposição limitada entre genes identificados. Isso aponta para a necessidade de padronização nos critérios de inclusão e definição de desfechos, visando maior reprodutibilidade e robustez nas análises. Para a prática médica, esses resultados reforçam a importância de considerar fatores genéticos em pacientes com histórico familiar de PPT espontâneo, ao mesmo tempo que destacam a complexidade do papel genético neste desfecho.