Quase 80% das mulheres na pós-menopausa podem apresentar sintomas da síndrome climatérica, sobretudo os vasomotores. A terapia hormonal da menopausa (THM) é reconhecida como o tratamento mais eficaz para essas queixas, associadas ou não a distúrbios do sono ou à síndrome geniturinária da menopausa. As diretrizes atuais reconhecem que os riscos associados à THM variam conforme o tipo de hormônio utilizado, a dose, a duração do uso, a via de administração, o momento de início e a utilização concomitante, ou não, de progestagênios. Em relação aos benefícios além do controle dos sintomas do climatério, alguns dados sugerem que a manutenção de concentrações séricas de estradiol (E2) semelhantes às da pré-menopausa poderia contribuir para a saúde cardiovascular e óssea. Contudo, a mesma dose eficaz para o controle dos sintomas pode proporcionar proteção cardiovascular e óssea?
Diante dessa questão, foi publicada na revista Gynecological Endocrinology uma revisão que propôs uma concentração sérica de E2 como possível alvo adicional para otimizar não apenas o controle dos sintomas, mas também a proteção óssea e cardiovascular.
Como a avaliação sobre o nível sérico de estradiol foi construída?
O artigo apresenta uma revisão narrativa com comparação indireta entre dois ensaios clínicos de fase 3. Os estudos avaliaram diferentes doses de E2 transdérmico, comparando gel de E2 com placebo ou com um adesivo transdérmico de 50 µg/dia, considerando desfechos ósseos e cardiovasculares em mulheres recentemente menopausadas.
Para sustentar a hipótese, os autores utilizaram como referência os estudos KEEPS (Kronos Early Estrogen Prevention Study) e ELITE (Early versus Late Intervention Trial with Estradiol), dois importantes ensaios clínicos sobre terapia hormonal da menopausa.
O KEEPS incluiu mulheres saudáveis recentemente menopausadas, até três anos após a menopausa, randomizadas para receber estrogênios equinos conjugados por via oral, estradiol transdérmico em adesivo de 50 µg/dia ou placebo. O estudo avaliou principalmente a progressão da aterosclerose subclínica, além de sintomas vasomotores, densidade mineral óssea e segurança cardiovascular.
Já o ELITE comparou mulheres que iniciaram estradiol oral precocemente, em menos de seis anos após a menopausa, ou tardiamente, após dez anos ou mais, tendo como principal desfecho a progressão da espessura médio-intimal carotídea.
Embora nenhum desses estudos tenha sido desenhado para estabelecer uma concentração sérica ideal de estradiol, ambos forneceram informações sobre os níveis hormonais alcançados durante o tratamento. Um total de 567 pacientes foi incluído na população de eficácia por intenção de tratar.
Por que os autores propõem cerca de 60 pg/mL de estradiol?
No artigo, os autores utilizaram esses dados em uma análise em ponte (bridging analysis). A proposta é que concentrações séricas em torno de 60 pg/mL, semelhantes às observadas no grupo de estradiol transdérmico do KEEPS, poderiam representar um possível alvo terapêutico associado à manutenção de benefícios ósseos e cardiovasculares.
Ao observar os estudos de fase 3 que avaliaram o estradiol transdérmico, os autores identificaram que a formulação de 1,5 mg de gel transdérmico atingiu concentrações médias de E2 em torno de 60 pg/mL. Esse valor foi semelhante ao observado com o adesivo transdérmico de 50 µg/dia utilizado no KEEPS.
A partir dessa comparação, os autores sugerem que esse nível sérico poderia estar associado ao controle adequado dos sintomas vasomotores e a uma exposição hormonal compatível com os benefícios cardiovasculares e ósseos observados em estudos prévios. Assim, concentrações próximas de 60 pg/mL são apresentadas como uma possível faixa de equilíbrio entre eficácia clínica e segurança.
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Quais são as limitações dessa proposta?
Do ponto de vista metodológico, o artigo apresenta limitações inerentes ao desenho. Trata-se de uma revisão narrativa baseada em análise indireta, sem revisão sistemática da literatura e sem critérios explícitos para a seleção dos estudos incluídos. As principais conclusões decorrem da comparação entre ensaios clínicos independentes, conduzidos em populações distintas e com objetivos diferentes, o que aumenta o risco de vieses de comparação indireta.
Na análise em ponte, os autores utilizaram o seguinte raciocínio: se o adesivo empregado no KEEPS produzia cerca de 60 pg/mL de estradiol e o estudo demonstrou benefícios cardiovasculares e ósseos, então o gel que alcança níveis semelhantes provavelmente proporcionaria benefícios equivalentes. Entretanto, o artigo não demonstra essa equivalência diretamente; trata-se de uma inferência.
Outro aspecto importante é que o valor aproximado de 60 pg/mL foi proposto com base na sobreposição de resultados farmacocinéticos e clínicos de estudos diferentes, e não em um ensaio clínico randomizado desenhado para comparar metas séricas distintas de E2.
Dessa forma, embora biologicamente plausível, a proposta apresenta baixo nível de evidência e deve ser interpretada como uma hipótese geradora de futuras pesquisas, e não como um alvo terapêutico validado.
O que os achados significam para a prática clínica?
Na prática, os achados reforçam conceitos já apresentados no texto: a terapia hormonal deve ser individualizada, com utilização da menor dose eficaz para o controle dos sintomas. Embora a dosagem sérica de E2 possa ser útil em situações específicas, os resultados desta revisão ainda não justificam a monitorização rotineira do estradiol para ajuste de dose.
O artigo também observa que a via transdérmica produz menor formação de estrona (E1) em comparação com a via oral, devido à ausência de metabolismo de primeira passagem hepática. Esse perfil farmacológico pode contribuir para menor impacto sobre fatores de coagulação, triglicerídeos e proteína C reativa, características descritas no texto como vantagens da administração transdérmica.
Embora a revisão apresente uma proposta relevante para a otimização da terapia hormonal transdérmica, as evidências disponíveis ainda são insuficientes para recomendar um alvo sérico específico de E2 na prática clínica. Estudos prospectivos e randomizados serão necessários para determinar se a monitorização laboratorial pode melhorar os desfechos clínicos de mulheres em terapia hormonal.
Autoria
Sérgio Okano
Conteudista médico na Afya. Formado em Medicina pela Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto da Universidade de São Paulo (FMRP-USP), com residência médica em Ginecologia e Obstetrícia e na área de atuação em Sexologia. Possui mestrado e doutorado pela mesma instituição. Atende no serviço público, particular e trabalha com graduação médica e residência.
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