A prevenção de pancreatite aguda grave por inibidor de COX-2 é eficaz?

Estudo recente buscou descobrir a eficácia da prevenção da pancreatite aguda grave através da utilização de inibidor de COX-2. Segundo diretrizes do American College of Gastroenterology (ACG), para diagnóstico de pancreatite aguda são necessários pelo menos dois dos três critérios abaixo:

1) Dor abdominal compatível;

2) Aumento de enzimas pancreáticas superior a 3 vezes o limite superior da normalidade;

3) Alterações compatíveis em exames de imagem.

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Classificando a pancreatite aguda grave

Nas primeiras 48 horas, a pancreatite aguda deve ser classificada quanto a gravidade segundo os critérios de Atlanta revisados, conforme demonstrado abaixo:

Gravidade	Achados
Leve	Sem disfunção orgânica; sem complicações locais ou sistêmicas
Moderada	Disfunção orgânica com duração < 48 horas; presença de complicações locais ou sistêmicas
Grave	Disfunção orgânica com duração > 48 horas

A disfunção orgânica é definida por critério de Marshall modificado ≥ 2. A progressão da pancreatite aguda para forma grave pode ser predita pelo critério de APACHE II ≥ 8 em 70-80% dos casos, sendo associada a intensa cascata inflamatória mediada por TNF-α, interleucina (IL)-1,-6, -8, ciclooxigenase 2 (COX-2) e NF-kB. Em modelos animais de pancreatite aguda, uma superexpressão de COX-2 é descrita, enquanto camundongos deficientes para o gene da COX-2 apresentam grande atenuação da gravidade da pancreatite. Nesse sentido, Huang e colaboradores conduziram um ensaio clínico randomizado utilizando inibidores de COX-2 na fase inicial da pancreatite aguda para evitar a progressão para forma grave em pacientes com APACHE II ≥ 8.

Metodologia

Ensaio clínico randomizado unicêntrico, conduzido no West China Hospital, Sichuan University, China. Critérios de inclusão: idade entre 18–70 anos; diagnóstico confirmado de pancreatite aguda pelos critérios de Atlanta revisados; tempo entre início dos sintomas e admissão menor que 48 horas; escore de APACHE II ≥ 8. Pacientes foram randomizados 1:1 para tratamento convencional versus tratamento convencional associado a inibidor de COX-2 (grupo COX-2).

O tratamento convencional utilizado na China inclui, além de analgesia, hidratação e suporte nutricional, uso de octreotide 50 microgramas/hora por 3 dias. No grupo intervenção, foi utilizado o seguinte protocolo: parecoxibe 40 mg/dia, via endovenosa, por 3 dias, seguido de celecoxibe 200 mg, via oral ou sonda nasoentérica, de 12/12 horas, por mais 7 dias. Os pacientes foram avaliados diariamente pelos escores APACHE-II, SIRS e Marshall modificado por 8 dias após o início do tratamento. Colheu-se ainda soro dos pacientes nos dias 4 e 8 para dosagem de proteína C reativa (PCR), IL-6 e TNF-α. Tomografia computadorizada contrastada de abdome foi ainda realizada nos dias 8 e 28-30. O desfecho primário avaliado foi a ocorrência de pancreatite aguda grave pelos critérios de Atlanta revisados. Já os desfechos secundários foram a evolução dos escores, tempo de hospitalização, custo, nível sérico de PCR, IL-6 e TNF-α e ocorrência de complicações tardias.

Resultados

Foram incluídos no estudo 190 pacientes, 96 submetidos a tratamento convencional combinado a inibidores de COX-2. Dois pacientes perderam seguimento ao longo do estudo, sendo analisados os dados de 188 pacientes. A ocorrência de pancreatite aguda grave foi significativamente menor no grupo tratado com inibidores de COX-2 (21,05% vs 39,78%, P < 0,005, Odds Ratio 0,404, IC 95% 0,212-0,769). A presença de disfunção orgânica foi semelhante entre os grupos (58,06% vs 53,68%, P = 0,545), porém mais transitória no grupo intervenção.

Não houve diferença de mortalidade entre os grupos (2,11% vs 3,23%, P < 0,633). Os escores de APACHE II e SIRS foram significativamente mais baixos nos dias 4 e 8 nos indivíduos no grupo COX-2, assim como a taxa de complicações tardias (18,95% x 34,41%, P < 0,016). O tempo para melhora da dor (32 x 60 horas), uso de analgésico (43,16% x 66,67%), tempo de internação (13,2 x 21,4 dias) e custos hospitalares também foram estatisticamente menores no grupo COX-2, assim como a redução dos níveis de PCR, IL-6 e TNF- α nos dias 4 e 8. Não foram observados eventos adversos no grupo COX-2.

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Conclusão

A administração sequencial de parecoxibe e celecoxibe reduziu em 47,08% o risco de pacientes com pancreatite aguda e APACHE II ≥ 8 evoluírem para forma grave, embora não tenha sido observada diferença de mortalidade. Trata-se de terapia promissora para pacientes com preditores de mau prognóstico de pancreatite aguda.

Referências bibliográficas:

• Huang Z, et al. Prevention of severe acute pancreatitis with cyclooxygenase-2 inhibitors: a randomized controlled clinical trial. Am J Gastroenterol. 2020;115:473–480.
• Banks PA, et al. Classification of acute pancreatitis-2012: Revision of the Atlanta classification and definitions by international consensus. Gut. 2013;62:102–11.