Inibidor de transglutaminase 2 pode ser um tratamento eficaz para doença celíaca?

A doença celíaca se caracteriza por inflamação do intestino delgado desencadeada pela ingestão de glúten em indivíduos geneticamente predispostos e afeta cerca de 0,2 a 2% da população mundial. Embora os sintomas clássicos sejam diarreia, perda de peso e desnutrição, manifestações extraintestinais são frequentes, como fadiga, anemia, osteoporose, tireoidite autoimune e diabetes tipo 1. O diagnóstico se baseia na presença de autoanticorpos, associada a alteração na histologia intestinal, com atrofia vilositária, aumento de linfócitos intraepiteliais e hiperplasia de criptas.  O único tratamento disponível até o momento é a dieta isenta de glúten. A transglutaminase 2, expressa na mucosa intestinal, converte resíduos de glutamina em glutamato na presença de íons Ca2+. Este processo, chamado de desaminação, gera peptídeos com resíduos de aminoácidos com carga negativa (ácido glutâmico), que se ligam com alta afinidade às moléculas HLA-DQ2 e HLA-DQ8, nas células apresentadoras de antígeno. Ocorre, então, a ativação e expansão de linfócitos T auxiliadores Th1 CD4+ específicos para peptídeos de glúten, culminando na secreção de citocinas pró-inflamatórias. 

Leia também: A introdução precoce de glúten na dieta pode reduzir a prevalência de doença celíaca

Recentemente, Schuppan e colaboradores avaliaram o fármaco ZED1227, capaz de inibir a transglutaminase 2 com alta especificidade, prevenindo a formação de glúten deaminado e, com isso, a indução e ativação de células T glúten-específicas. Nesse estudo, os autores apresentam os resultados de um ensaio clínico randomizado, placebo-controlado, de fase 2, onde são testadas diferentes doses do medicamento, e avaliada sua eficácia e segurança em pacientes adultos com doença celíaca em remissão sorológica e histológica induzida por dieta isenta em glúten, expostos a desafio com ingestão diária de glúten por 6 semanas. 

Metodologia

Ensaio clínico conduzido em 20 centros de 7 países europeus. Foram selecionados adultos de 18-65 anos, com diagnóstico de doença celíaca confirmado por biópsia nos últimos 12 meses anteriores ao screening e que apresentam o genótipo HLA-DQ2 ou HLA-DQ8. Para serem incluídos, os pacientes deveriam ter adesão a dieta isenta de glúten por pelo menos 12 meses e apresentar sorologia negativa para anti-transglutaminase 2, relação altura da vilosidade/profundidade da cripta média maior ou igual a 1,5 e aceitarem realizar desafio com 3g diárias de glúten por 6 semanas. 

Os pacientes foram randomizados 1:1:1:1 para receber 10 mg, 50 mg ou 100 mg de ZED1227, ou placebo. Durante 6 semanas, os pacientes tomaram ZED1227 ou placebo pela manhã após 6 horas de jejum e 30 minutos depois ingeriram biscoito com 3 g de glúten antes do café da manhã. O desfecho primário foi a atenuação da deterioração da morfologia da mucosa intestinal, medida pela razão altura da vilosidade/profundidade da cripta em biópsia duodenal antes e após o desafio com glúten. Desfechos secundários foram: alteração na densidade de linfócitos intraepiteliais CD3 positivos na semana 6; classificação de Marsh–Oberhuber modificada, desfechos reportados pelo paciente (PRO), questionário de doença celíaca, marcadores de sangue de má-absorção, concentração plasmática de ZED1227 e marcadores sorológicos de doença celíaca. A segurança foi ainda avaliada. 

Principais resultados

Foram randomizados 163 pacientes, mas 4 pacientes foram excluídos (41 = 10 mg; 41 = 50 mg; 39 = 100 mg; 38 = placebo). O tratamento com ZED1227 atenuou o dano a mucosa duodenal após desafio com glúten. A diferença estimada em relação ao placebo para relação altura da vilosidade/profundidade da cripta foi de 0,44 (0,15 a 0,73) no grupo 10 mg (P = 0,001), 0,49 (IC95%, 0,20 a 0,77) no grupo 50 mg (P < 0,001) e 0,48 (IC95%, 0,20 a 0,77) no grupo 100 mg (P < 0,001). A diferença em relação ao placebo da densidade de linfócitos intraepiteliais foi de −2,7 células por 100 células epiteliais (IC95%, −7,6 a 2,2) no grupo 10 mg, −4.2 células por 100 células epiteliais (IC95%, −8,9 a 0,6) no grupo 50 mg e −9,6 células por 100 células epiteliais (IC95%, −14,4 a −4,8) no grupo 100 mg. Os sintomas adversos mais comuns foram cefaleia, náusea, diarreia, vômito, dor abdominal, rash cutâneo (8% na dose 100 mg). A qualidade de vida durante o desafio foi melhor no grupo de pacientes tratados. Na avaliação da semana 6, 2% dos pacientes que receberam 10 mg e 50 mg do fármaco e nenhum dos pacientes que utilizaram a dose de 100 mg apresentaram conversão do antitransglutaminase para positivo.  

Saiba mais: Nova vacina deve permitir que celíacos comam glúten

Conclusão

O fármaco ZED1227 é capaz de atenuar o dano a mucosa duodenal induzido pelo glúten em pacientes com doença celíaca desafiados com quantidade moderada de glúten. Esse medicamento surge como uma droga de grande potencial para tratamento da doença celíaca e será avaliada em fase 3. 

Referências bibliográficas:

• Schuppan D, et al. A Randomized Trial of a Transglutaminase 2 Inhibitor for Celiac Disease. N Engl J Med. 2021;385:35-45. doi: 10.1056/NEJMoa2032441.