Zenagamtide para diabetes tipo 2: o que mostram os estudos?

Dois ensaios clínicos de fase 2 publicados recentemente no The Lancet trazem dados robustos sobre o zenagamtide, anteriormente conhecido como amycretin.

A molécula é um agonista unimolecular dos receptores de GLP-1 e amilina, avaliado em pessoas com diabetes tipo 2.

Os estudos, ambos multicêntricos, randomizados, duplo-cegos e controlados por placebo, testaram a molécula em duas formulações distintas:

• oral, uma vez ao dia;
• subcutânea, uma vez por semana.

Essa estratégia permitiu comparar o perfil de eficácia e segurança entre as duas vias de administração dentro de um mesmo programa de desenvolvimento clínico.

Como foram conduzidos os estudos de fase 2?

No estudo com a formulação oral, 186 participantes foram randomizados para receber zenagamtide nas doses de 6 mg, 25 mg ou 50 mg, ou placebo, por 36 semanas.

No estudo com a formulação subcutânea, 262 participantes foram avaliados em seis doses, de 0,4 mg a 40 mg.

Quais foram os resultados sobre HbA1c?

Na formulação oral, todas as doses demonstraram reduções estatisticamente significativas na HbA1c em relação ao placebo.

A diferença de tratamento estimada foi de:

• −0,5% com 6 mg;
• −0,99% com 25 mg;
• −1,09% com 50 mg.

A HbA1c basal média era de 8,0%.

Já no estudo com a formulação subcutânea, observou-se relação dose-resposta ainda mais acentuada, com reduções de HbA1c variando de −0,77%, com 0,4 mg, a −1,56%, com 40 mg, em comparação ao placebo.

As reduções foram estatisticamente significativas em todas as doses testadas.

Esses achados foram corroborados por melhoras expressivas no tempo no alvo glicêmico (time in range, TIR), medido por monitorização contínua de glicose.

Na dose subcutânea mais alta, o TIR chegou a 91,5%, equivalente a cerca de 22 horas diárias dentro da faixa-alvo.

O que foi observado em relação ao peso corporal?

Em relação à perda de peso, os resultados reforçam o potencial da molécula como terapia dupla para controle metabólico.

Na formulação oral, as doses de 25 mg e 50 mg produziram reduções percentuais de peso corporal de −7,29% e −5,92% em relação ao placebo, respectivamente, sem sinais de platô ao final das 36 semanas.

Na formulação subcutânea, o efeito foi ainda mais pronunciado.

A dose máxima de 40 mg resultou em perda de peso de −14,6%, em comparação ao placebo, que apresentou redução de −2,1%, também sem evidência de estabilização da curva de emagrecimento.

Esse achado sugere que perdas adicionais poderiam ser obtidas com tratamento prolongado.

Vale notar que, no estudo oral, a resposta de peso não seguiu estritamente a relação dose-dependente observada na glicemia.

A dose intermediária, de 25 mg, superou numericamente a dose máxima, de 50 mg, possivelmente refletindo diferenças na composição por sexo entre os grupos.

Qual foi o perfil de segurança?

Do ponto de vista de segurança, ambos os estudos confirmam o perfil já conhecido dos agonistas de GLP-1 e amilina.

Os eventos adversos foram predominantemente gastrointestinais, como náusea, vômito e diarreia, em geral de intensidade leve a moderada e concentrados no período de escalonamento de dose.

As descontinuações relacionadas a eventos adversos foram mais frequentes nas doses mais altas em ambas as formulações, especialmente na subcutânea.

Na formulação subcutânea, até 45% dos participantes nos grupos de 20 mg e 40 mg interromperam o tratamento.

Esse é um dado relevante e aponta para a possível vantagem de protocolos com redução de dose permitida, ao contrário do desenho de dose fixa empregado nesses ensaios.

Nenhum óbito foi registrado em nenhum dos dois estudos.

Eventos adversos graves permaneceram em torno de 4% a 8% dos participantes, sem diferença marcante em relação ao placebo.

O que os dados sugerem para a prática?

Em conjunto, esses dois ensaios de fase 2 posicionam o zenagamtide como um candidato terapêutico de destaque no cenário de agonistas incretínicos multi-alvo.

A particularidade de oferecer tanto uma opção oral quanto injetável pode representar flexibilidade relevante para adesão terapêutica, considerando que a preferência individual pela via de administração é um fator conhecido de abandono de tratamento.

Os autores ressaltam, contudo, que o tamanho amostral reduzido e a curta duração de exposição às doses mais altas, sobretudo na formulação subcutânea, limitam a extrapolação dos achados para a prática clínica.

Por isso, são necessários estudos de fase 3 maiores e mais prolongados para confirmar a eficácia sustentada e o perfil de segurança de longo prazo do zenagamtide.

Mensagem prática

Os estudos de fase 2 sugerem que o zenagamtide para diabetes tipo 2 pode promover reduções relevantes de HbA1c e peso corporal, com maior efeito observado na formulação subcutânea semanal em doses mais altas.

O perfil de segurança foi compatível com o esperado para agonistas de GLP-1 e amilina, com predomínio de eventos gastrointestinais, mas a alta taxa de descontinuação nas doses subcutâneas de 20 mg e 40 mg exige atenção.

Até que estudos de fase 3 confirmem eficácia, tolerabilidade e segurança em longo prazo, o zenagamtide deve ser interpretado como uma terapia promissora em desenvolvimento, e não como opção já consolidada para uso clínico rotineiro.