Teplizumabe: tudo sobre a nova terapia aprovada para atrasar o DM1

Atrasar ou prevenir o diagnóstico do diabetes mellitus tipo 1 (DM1) em estágio 3 (doença clínica) representa um desfecho com benefício clínico claro. Até o momento, apenas uma intervenção alcançou esse objetivo: o teplizumabe. Ele foi aprovado como a primeira terapia modificadora da doença pelo FDA em 2022 e, mais recentemente, aprovado pela Anvisa aqui no Brasil.  

Mecanismo de ação  

O teplizumabe liga-se especificamente à cadeia ε do complexo CD3, presente na superfície dos linfócitos T CD4+ e CD8+. Essa ligação transmite sinais para essas células, levando a uma ativação transitória e à internalização do complexo receptor. A intensidade do sinal gerado via CD3 é um fator importante para determinar o destino dos linfócitos T. Nas primeiras doses do teplizumabe, observa-se uma redução transitória dos linfócitos circulantes, que se resolve espontaneamente mesmo com a continuidade do tratamento. Dados pré-clínicos sugerem que a redução dos linfócitos circulantes não ocorre por destruição dessas células, mas sim por migração do sangue para a parede intestinal. Isso ajuda a explicar por que não há depleção verdadeira de linfócitos.  

Do ponto de vista imunológico, o teplizumabe atua como um agonista parcial. Ele induz linfócitos T com perfil regulador e reduz a atividade de outras populações. Em modelos pré-clínicos, há aumento de Tregs (Foxp3+, produtores de TGF-β). Já nos linfócitos T efetores, o sinal via CD3 leva a um estado de exaustão celular, com menor produção de citocinas e redução de moléculas importantes para sobrevivência e proliferação, como o receptor de IL-7. Curiosamente, quanto menor a expressão desse receptor após o tratamento, melhor tende a ser a resposta clínica. 

Esse conjunto de efeitos parece impedir a expansão dos linfócitos T CD8+ autorreativos que participam da destruição das células beta nas fases iniciais do diabetes tipo 1. E o mais interessante é a durabilidade: alterações imunológicas induzidas por um ciclo de apenas duas semanas podem ser detectadas até 18 meses depois, o que ajuda a entender por que alguns pacientes mantêm benefício por mais de 10 anos. 

Evidências de benefício 

No estudo fase 3 PROTECT, conduzido entre 2019 e 2023, foram incluídos pacientes de 8 a 18 anos com DM1 estágio 3 recente. O desfecho principal foi a preservação do peptídeo C estimulado após 78 semanas, e o resultado foi consistente: níveis significativamente maiores no grupo tratado com teplizumabe em comparação ao placebo. 

Mesmo com metas glicêmicas semelhantes, seguindo HbA1c <7% conforme a ADA, os pacientes que receberam a droga precisaram de menos insulina ao longo do estudo. Isso reforça a ideia de preservação funcional das células beta. Há ainda uma fase de extensão em andamento para acompanhar esses pacientes por mais tempo. 

O ponto mais interessante veio quando esses resultados começaram a ser conectados com o rastreio precoce do DM1. Já se sabia que indivíduos em estágio 2, especialmente familiares com dois autoanticorpos e disgllicemia, têm um risco alto de progressão, na casa de 75% em 5 anos. A pergunta então passou a ser outra: daria para intervir antes do estágio clínico? Foi isso que o TrialNet testou. Em indivíduos com DM1 estágio 2, um único ciclo de 14 dias de teplizumabe atrasou o diagnóstico clínico em quase 3 anos. Em análises posteriores, parte dos pacientes só evoluiu após 5 anos, e alguns sequer progrediram nesse período. 

Segurança e aspectos práticos  

A segurança do teplizumabe já foi avaliada em mais de 700 pessoas com diferentes estágios de DM1, entre 8 e 45 anos. Eventos adversos graves ocorreram em 12,4% dos pacientes em uso da droga e em 8,2% no grupo controle, incluindo quadros como gastroenterite, celulite, pneumonia, abscesso e sepse. A maioria desses eventos, porém, não foi atribuída diretamente ao tratamento. 

Entre os efeitos mais típicos relacionados à medicação, o que mais aparece é rash, em cerca de um terço dos pacientes. Também são descritas elevações transitórias de enzimas hepáticas e um quadro leve de liberação de citocinas nas primeiras doses, geralmente manejado de forma simples com analgésicos e anti-histamínicos. A linfopenia transitória, já esperada pelo mecanismo da droga, também é comum. 

Um ponto que chama atenção é que a taxa de infecções não parece aumentar em relação ao controle. Pode haver reativação transitória de EBV ou CMV, mas isso costuma se resolver espontaneamente, sem necessidade de antiviral. 

Na prática, alguns cuidados são necessários. Por ser uma terapia imunomoduladora, é importante organizar o calendário vacinal antes do tratamento. Vacinas inativadas devem ser evitadas logo após o uso (por cerca de 6 semanas), e vacinas vivas não são recomendadas durante o tratamento nem no primeiro ano depois. 

Apesar do potencial interessante, há limitações claras. O esquema não é simples: infusão intravenosa diária por 14 dias consecutivos, com escalonamento de dose nos primeiros dias. E o custo é uma grande questão, com valores que nos Estados Unidos passam de 200 mil dólares, o que naturalmente impacta muito a viabilidade no mundo real. Ainda não temos informações sobre os custos previstos no Brasil.