Metformina e deficiência de vitamina B12

A vitamina B12 é um micronutriente essencial envolvido em processos de síntese de DNA, metilação, expressão gênica e manutenção da integridade neurológica. Sua deficiência está associada a manifestações hematológicas e neurológicas potencialmente graves, muitas vezes subdiagnosticadas em pacientes com doenças crônicas. A prevalência de deficiência de B12 varia conforme a população estudada, sendo mais elevada em idosos, vegetarianos e usuários crônicos de fármacos que interferem na absorção intestinal.¹

A absorção da vitamina B12 ocorre por um processo complexo que depende da liberação da cobalamina dos alimentos no meio ácido gástrico para sua junção com a haptocorrina, ação da secreção exócrina pancreática para liberação do complexo B12-haptocorrina no duodeno, da integridade da secreção do fator intrínseco pelas células parietais e da ligação do complexo B12-fator intrínseco aos receptores de cubilina no íleo terminal. O transporte sistêmico é mediado pela transcobalamina II, responsável por disponibilizar a fração biologicamente ativa para os tecidos. Qualquer condição que altere a acidez gástrica, a função pancreática, a produção e ação do fator intrínseco, a integridade ileal ou o transporte proteico pode resultar em má absorção e, consequentemente, deficiência de vitamina B12.^1,2

O uso prolongado de metformina é uma das causas mais bem estabelecidas de redução dos níveis séricos de B12 em pacientes com diabetes tipo 2. A relação entre metformina e deficiência de vitamina B12 é relatada há várias décadas na literatura científica. Evidências recentes mostram que a redução dos níveis séricos pode ser detectada após poucos meses de uso, com risco crescente conforme a dose e a duração do tratamento.⁴

Os mecanismos propostos envolvem a interferência da metformina na absorção ileal, que ocorre por alteração do receptor do complexo B12-fator intrínseco dependente de cálcio (receptor de cubilina). Além disso, a coexistência de outros fatores, como o uso concomitante de inibidores da bomba de prótons (IBPs), antiácidos, dieta inadequada em quantidade proteica e etilismo, potencializa o risco de má absorção.^2,3

Os inibidores da bomba de prótons, anti-H2 e antiácidos reduzem a acidez gástrica necessária para liberar a B12 das proteínas alimentares, comprometendo a etapa inicial de absorção. O uso crônico dessas medicações, comum em pacientes diabéticos com dispepsia ou refluxo, está associado à diminuição significativa dos níveis séricos de B12, sobretudo quando combinado à metformina. O etilismo crônico também está entre os fatores de risco relevantes, tanto pela interferência direta na mucosa gástrica quanto por alterações dietéticas e redução da ingestão proteica. Dietas restritivas, como vegetarianas estritas e veganas, contribuem adicionalmente, pela ausência de fontes alimentares adequadas.^1,4

Entre os grupos mais vulneráveis, destacam-se os pacientes com diabetes tipo 2 em uso de metformina, especialmente quando idosos ou em uso de medicamentos que interferem na acidez gástrica. O consenso brasileiro da Associação Brasileira de Nutrologia, publicado em 2023, sobre o tema inclui usuários de metformina ou de medicamentos que diminuem a acidez gástrica, idosos, gestantes, vegetarianos estritos, veganos, pacientes submetidos a cirurgias gástricas ou com doenças disabsortivas entre os grupos de risco que justificam a avaliação laboratorial quando suspeita de deficiência.¹

A deficiência de vitamina B12 pode se manifestar, clinicamente, com anemia megaloblástica, neuropatia periférica, distúrbios cognitivos e alterações neuropsiquiátricas. Em usuários de metformina, a neuropatia periférica pode ser erroneamente atribuída ao diabetes, retardando o diagnóstico e o tratamento adequado. Estudos demonstram associação entre baixos níveis séricos de B12 e piores escores de neuropatia, além de aumento das concentrações de homocisteína, marcador metabólico de deficiência funcional e deficiência nutricional, que tem associação com risco cardiovascular elevado.⁴

A triagem da deficiência pode ser considerada em todos os pacientes em uso prolongado de metformina, particularmente quando há sintomas neurológicos, anemia macro ou normocítica inexplicada ou polifarmácia associada a medicações que alterem a acidez gástrica. A dosagem sérica de B12 é o exame inicial recomendado, complementado, quando disponível, pela avaliação de ácido metilmalônico e homocisteína, para maior acurácia diagnóstica.⁴ A Sociedade Brasileira de Diabetes recomenda a avaliação anual de B12 em pacientes usuários crônicos de metformina.⁵

A reposição de vitamina B12 pode ser feita por via oral, sublingual ou intramuscular, dependendo da gravidade da deficiência e da presença de sintomas neurológicos.¹ Embora todas as formas farmacológicas (cianocobalamina, hidroxocobalamina e metilcobalamina) sejam eficazes, a metilcobalamina (mecobalamina) tem se destacado por sua boa biodisponibilidade tecidual.^4,6

A administração parenteral intramuscular da vitamina B12 foi, por muito tempo, o padrão de reposição em casos de deficiência. Entretanto, evidências recentes demonstram que a via sublingual constitui uma alternativa igualmente eficaz, proporcionando absorção direta pela mucosa sublingual e evitando a dependência do trato gastrointestinal. Essa forma de suplementação tem se tornado cada vez mais utilizada por oferecer boa biodisponibilidade, menor custo, maior comodidade e melhor aceitação pelos pacientes e por eliminar a necessidade de aplicações dolorosas ou visitas a unidades de saúde.^1,4

A suplementação preventiva é recomendada para todos os grupos de risco, incluindo os pacientes usuários de metformina, como encionado anteriormente.¹ A manutenção de níveis séricos adequados de vitamina B12 contribui para a preservação neurológica, prevenção de anemia megaloblástica e outras complicações como a hiper-homocisteinemia, que é considerada um fator de risco cardiovascular, sobrepondo-se ao risco já existente pela presença do próprio diabetes tipo 2.^4-7

A deficiência de vitamina B12 em usuários de metformina representa um problema clínico relevante, frequentemente subdiagnosticado. O conhecimento dos mecanismos de má absorção, dos fatores de risco associados e das estratégias de prevenção é fundamental para o cuidado integral de pacientes diabéticos. A triagem periódica e a reposição adequada, em regimes individualizados, são medidas que podem mitigar o impacto dessa complicação metabólica.